Meine Merkliste
my.chemie.de  
Login  

Untersuchung schwacher Protein‐Ligand‐Wechselwirkungen mithilfe langlebiger NMR‐Zustände: verbesserter Kontrast für das fragmentbasierte Wirkstoffscreening

Abstract

Die vorteilhaften Eigenschaften langlebige Zustände (LLS, “long‐lived states”) in der NMR‐Spektroskopie ermöglichen ein effizientes Affinitätsscreening von Substanzbibliotheken. Wir beschreiben hier die Anwendung der LLS in kompetitiven Bindungsstudien, um präzise auch schwache Bindungskonstanten von Fragmenten an die ATP‐Bindungsstelle der N‐terminalen ATPase‐Domäne des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90), einem therapeutischen Ansatzpunkt in der Krebstherapie, zu bestimmen. Der LLS‐Ansatz ermöglicht es, Liganden über einen außergewöhnlich weiten Bereich von Affinitäten aufzuspüren, denn er kann auch bei Ligandenkonzentrationen [L], die einige Größenordnungen kleiner als die Dissoziationskonstanten KD sind, verwendet werden. Diese Eigenschaft macht das LLS‐Experiment besonders für die erste Stufe des fragmentbasierten Screenings attraktiv, in dem kleine Moleküle (Fragmente) mit geringer Bindungsneigung identifiziert werden müssen, was mit allen anderen biophysikalischen Methoden nur schwer gelingt.

Langlebige Zustände (LLS) in der NMR‐Spektroskopie lassen sich effizient für das Affinitätsscreening nutzen. Dieser Ansatz ermöglicht es, Liganden über einen außergewöhnlich weiten Bereich von Affinitäten (10 nM<KD<10 mM) zu charakterisieren. In einem LLS‐detektierten Konkurrenzexperiment konnten die Bindungskonstanten von Fragmenten an die ATP‐Bindungsstelle des Hitzeschockproteins 90, einem therapeutischen Ansatzpunkt in der Krebstherapie, präzise bestimmt werden.

Autoren:   Roberto Buratto, Daniele Mammoli, Elisabetta Chiarparin, Glyn Williams, Geoffrey Bodenhausen
Journal:   Angewandte Chemie
Jahrgang:   2014
Seiten:   n/a
DOI:   10.1002/ange.201404921
Erscheinungsdatum:   03.09.2014
Fakten, Hintergründe, Dossiers
Mehr über Angewandte Chemie
  • News

    Aus dem Meer ins Labor

    Das Meer und seine riesige Zahl und Vielfalt an Lebewesen sind ein noch weitgehend unerforschter Fundus für Naturstoffe, die Ausgangspunkt für neue wirksame Pharmaka sein können, wie die Antitumormittel Trabectedin und Lurbinectidin. Aufgrund der nur sehr geringen Mengen, die aus Meeresorga ... mehr

    Nach chemischen Molekülen in einer Zelle suchen

    Wie verteilt sich eine chemische Substanz in einer Zelle? Chinesische Wissenschaftler haben jetzt ein hochauflösendes Analyseinstrument zur direkten Kartierung von chemischen Substanzen in der Zelle entwickelt. In ihrem Artikel in der Zeitschrift Angewandte Chemie demonstrieren die Autoren, ... mehr

    Perfektionierte Bindetasche

    Die Umsatzgeschwindigkeiten natürlicher Enzyme sind beeindruckend hoch. Sie resultieren unter anderem aus einer Verstärkung der katalytischen Aktivität einer Reihe bestimmter Seitenketten von Aminosäuren durch deren präzise Positionierung innerhalb einer Proteinbindungstasche. Niederländisc ... mehr

Mehr über Wiley
Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.