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Nikotinischer Acetylcholinrezeptor



   

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren oder Nikotinrezeptoren sind membranständige Rezeptoren in verschiedenen Bereichen des Nervensystems und der motorischen Endplatte, die als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden, aber auch durch Nikotin aktiviert werden können.

Gut untersucht sind diese Rezeptoren an der Verbindungsstelle von Nerv und Muskel, der neuromuskulären Endplatte. Es handelt sich um ein zylindrisches Transmembranprotein in der Muskelmembran, das aus fünf Untereinheiten zusammengesetzt ist: α, γ, α, β, δ (DNA-Sequenzierungen haben ergeben, dass die beiden α- Untereinheiten wiederum aus acht Untertypen bestehen: α1–α8. Diese unterscheiden sich nicht nur in ihrer Primärstruktur, sondern vor allen Dingen in ihren pharmakologischen Eigenschaften wie auch in ihrer Verteilung im ZNS [Vgl. Shepard, 2004: The synaptic organization of the brain]). Für eine Kanalöffnung müssen jeweils zwei ACh-Moleküle an den Rezeptor binden. Dies macht den Kanalöffnungsmechanismus unempfindlich gegen kleine Neurotransmitterkonzentrationen und hoch empfindlich für Konzentrationen, wie sie während der Übertragung vorliegen. Beim Krankheitsbild der Myasthenia gravis werden diese ACh- Rezeptoren durch Autoimmunprozesse zerstört und damit die Übertragung der neuronalen Signale auf den Muskel gestört.


Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Formen vor: einmal als geschlossener (A2R) und einmal als offener (A2R*). Diese beiden Zustände können schnell ineinander übergehen. Parallel dazu geht die geschlossene Form (A2R) mit zeitlicher Verzögerung in die inaktive Form (A2I) über, die sich unter weiterer Abspaltung von ACh über AI wieder in die geschlossene Form AR umwandelt. Geht die Konzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase wieder unter 10 nM, so regeneriert der Rezeptor wieder zur ursprünglichen Form R.

Inhaltsverzeichnis

Aufbau

Dieser Rezeptor wird als Prototyp seiner Klasse angesehen. Er ist verwandt mit dem ionotropen Serotonin-(5-HT3)-Rezeptor, dem GABAA-Rezeptor und dem Glycin-Rezeptor. Der nicotinerge ACh-Rezeptor besteht aus 5 molekularen Untereinheiten (2x α-, β-, γ-, δ-Untereinheit) von denen jede jeweils viermal die Zellmembran durchspannt. Durch das Auftreten verschiedener Untereinheiten, die jeweils einen Rezeptor-Komplex bilden können, entsteht eine Vielzahl von verschiedenen Rezeptor-Isoformen, die sich durch eine unterschiedliche Zusammensetzung der Untereinheiten auszeichnen und unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. So kann man grob zwischen einem Muskeltyp und einem Neuronentyp unterscheiden, je nachdem, ob sich der Rezeptor in der Muskulatur oder dem Nervensystem befindet.

Kinetik

Die α-Untereinheiten des Rezeptors besitzen jeweils eine Bindungsstelle für Acetylcholin (zwei Bindungsstellen pro Rezeptor). Wenn diese Bindungstellen durch den Transmitter besetzt sind, ändert sich durch die Interaktion mit dem gebundenen Molekül die dreidimensionale Struktur und es eröffnet sich eine Kanalpore, durch die Ionen durch die Zellmembran gelangen können. Dieser Mechanismus wurde erst in kürzerer Zeit aufgedeckt. Natrium und Calcium-Ionen strömen somit in die Zelle ein, Kalium strömt (in wesentlich geringerer Menge) aus der Zelle hinaus. Durch die Ladungsverschiebungen entsteht ein Strom über die Zellmembran, den man entsprechend seiner Richtung (von außen in die Zelle hinein) als Depolarisation der Zelle bezeichnet, da er die vorbestehende polare Ladungsverteilung an der Zellmembran (innen negativ, außen positiv) vermindert und kurzzeitig sogar umkehren kann.

Aufgrund der Brownschen Molekularbewegung diffundieren die ACh-Moleküle nach kurzer Zeit wieder von der Bindungstelle ab und werden durch das Enzym Acetylcholinesterase zu Cholin und einem Acetylrest abgebaut. Dadurch schließt sich der Rezeptor wieder.

Pharmakologische Beeinflussung

  Zahlreiche Medikamente sowie pflanzliche Alkaloide beeinflussen diesen Rezeptor. An der Motorischen Endplatte blockiert das Pfeilgift Curare (aus Chondodendron tomentosum) reversibel und das Schlangengift α-Bungarotoxin irreversibel die Anlagerung von ACh an den Rezeptor. Ebenfalls nutzen die Konusschnecken ein ähnliches Gift, um mit Pfeilen, die sie aus ihrer Zunge (Radula) verschießen ihre Beute zu lähmen. Medizinisch nutzt man Curare neben Atracurium als sog. nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien. Suxamethonium (Succinylcholin) ist eine Substanz, die den ACh-Rezeptor dauerhaft öffnet, da es nicht durch die Acetylcholineseterase abgebaut wird. Dieser Arzneistoff wirkt ebenfalls als Muskelrelaxans, jedoch über einen Depolarisationsblock. Den ACh-Rezeptor vom Neuronentyp (s.o.) kann man spezifisch mittels Hexamethonium oder Pentamethonium blockieren. Früher wurden solche Arzneistoffe als Ganglienblocker benutzt, heute sind sie wegen der zahlreichen Nebenwirkungen (Ausschalten des gesamten vegetativen Nervensystems) jedoch obsolet. Nikotin, Coniin (das Gift des Schierlings, an dem auch Sokrates gestorben ist) und Cytisin (das Gift des Goldregens) öffnen diesen neuronalen ACh-Rezeptor und sind wegen ihrer starken Wirkung auf das vegetative Nervensystem höchst toxisch (Herzstillstand, Atemlähmung.)

Medizinische Bedeutung

Beim Krankheitsbild der Myasthenia Gravis produziert der Körper Autoantikörper gegen den nicotinergen ACh-Rezeptor vom muskulären Typ und führt daher zu einer Muskelschwäche.

Siehe auch

 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Nikotinischer_Acetylcholinrezeptor aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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