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Thalidomid



Strukturformel
Bezeichnungen
Freiname Thalidomid
IUPAC-Name
  • 2-(2,6-Dioxo-3-piperidyl) isoindol-1,3-dion
  • 3-Phthalimido piperidin-2,6-dion
  • α-Phthalimido glutarimid
Summenformel C13H10N2O4
CAS-Nummer 50-35-1
Chemisch-physikalische Daten
Molare Masse 258,23 g/mol
Schmelzpunkt 270 °C
Siedepunkt

Thalidomid (α-Phthalimidoglutarimid) ist der Wirkstoff des Schlaf- und Beruhigungsmittels, das unter dem Markennamen Contergan und Softenon verkauft wurde. Es führte Ende der 1950er/Anfang der 1960er Jahre zu zahlreichen schweren Schädigungen an ungeborenem Leben und damit zum Contergan-Skandal.

Thalidomid ist eine chirale Verbindung, die in Form des racemischen Gemischs der beiden Enantiomere als Schlaf- und Beruhigungsmittel auf den Markt gebracht wurde. Zunächst wurde angenommen, dass für die Fehlbildungen (die teratogene Wirkung) allein das (S)-Enantiomer verantwortlich sei und nur das (R)-Enantiomer die gewünschte beruhigende Wirkung hervorrufe. Da die Enantiomere bei Thalidomid im Körper allerdings racemisieren (also gegenseitig ineinander umgewandelt werden), ist diese Unterscheidung unerheblich. Die Gabe eines reinen Thalidomid-Enantiomers hätte demnach die Contergan-Katastrophe nicht verhindern können.

Inhaltsverzeichnis

Geschichte

Schlaf- und Beruhigungsmedikament

Im Jahr 1953 wurde in der Forschungsabteilung des Stolberger Pharmaunternehmens Grünenthal auf der Suche nach einer günstigen Methode Antibiotika aus Peptiden durch die Erhitzung des Phthaloylisoglutamin das Phthalimidoglutarimid synthetisiert. Es erhielt durch den Leiter der Forschungsabteilung Heinrich Mückter den Namen Thalidomid.[1]

Diese Substanz zeigte bei Tests mit Mäusen und Ratten keine antibiotische Wirkung oder andere Effekte. Jedoch erschien die Substanz zunächst harmlos; hohe Dosen der Substanz zeigten keine tödliche Wirkung bei Nagetieren, Hasen, Katzen oder Hunden. Es wurde nun begonnen für das patentierte Molekül eine Anwendung zu finden. Obwohl das Thalidomid keine sedierenden Effekte im Tierversuch zeigte, wurde es vom Management als „nicht tödliches Schlafmittel mit enormem Marktpotential betrachtet“ [1]

Zunächst wurde es zur Anfallsprophylaxe bei Epilepsie verschrieben. Es zeigte zwar keine antikonvulusive Wirkung, die Patienten berichteten von der guten schlafbringenden und entspannenden Eigenschaft des Medikamentes.[2]

Thalidomid durfte in Deutschland nicht verkauft werden, solange nicht seine Wirkung im Tierversuch getestet wurde. Da im Tierversuch Thalidomid keine sedierende Wirkung zeigte, wurde es an Mäusen im Schüttelkäfig getestet. Dabei wurde untersucht, inwiefern sich die Bewegungen der Mäuse in der Verumgruppe und der Placebogruppe unterschieden.[1]

Bevor das Mittel auf den Markt kam, wurde eine Probe von einem Grünenthal-Mitarbeiter mit nach Hause genommen, der es seiner schwangeren Frau gab, um ihr zu einem besseren Schlaf zu verhelfen. Das Kind kam ohne Ohren zur Welt und wurde so zum ersten Contergan-Opfer.[2]

Grünenthal vermarktete die Substanz vom 1. Oktober 1957 bis Ende 1961 unter dem Namen Contergan als „erstes bromfreies Schlaf- und Beruhigungsmedikament ohne größere Nebenwirkungen“. Da Contergan unter anderem auch gegen die typische morgendliche Schwangerschaftsübelkeit in der frühen Schwangerschaftsphase half, wurde es Ende der 1950er Jahre gezielt als das Beruhigungs- und Schlafmittel für Schwangere empfohlen und beworben. Im Hinblick auf Nebenwirkungen galt es als besonders sicher, denn als bromfreies Schlafmittel sollten Nebenwirkungen wie Verwirrtheitszustände, Delirien und Stottern ausbleiben.

Contergan-Skandal

Hauptartikel: Contergan-Skandal

Ende der 1950er Jahre kam es zu einer zunächst unerklärlichen Häufung von Missbildungen Neugeborener. Das deutsche Bundesgesundheitsministerium hatte zu derselben Zeit eine Untersuchung vorgelegt, die eine mögliche Schädigung durch Atomenergie zum Thema hatte. Dabei wurden die Rate von Fehlbildungen bei Kindern untersucht und eine Zunahme statistisch verneint, allerdings mit Daten, die nur bis zum Zeitpunkt der Marktzulassung von Thalidomid reichten. Aufgrund dieser Statistik glaubte man bei den neu aufgetretenen Schädigungen erst an eine zufällige Häufung, was die Ursachenforschung deutlich verzögerte.[3]

Dass die Schädigungen eine Folge des Wirkstoffs Thalidomid waren, wurde unabhängig voneinander in Deutschland, Großbritannien und Australien entdeckt. Der deutsche Kinderarzt und Humangenetiker Widukind Lenz, der zu den Entdeckern dieses Zusammenhanges zählt, machte seine Erkenntnisse auf einem Kongress publik und löste dadurch den Skandal aus.[4] Die Firma Grünenthal reagierte zunächst nicht auf die Warnungen. Obwohl dem Stolberger Herstellerunternehmen 1961 bereits 1.600 Warnungen über beobachtete Fehlbildungen an Neugeborenen vorlagen, wurde Contergan nach wie vor vertrieben. Zu jenem Zeitpunkt hatte es 46 % des Marktes für barbituratfreie Schlafmittel erobert. Erst nach einem Zeitungsartikel in der Welt am Sonntag vom 26. November 1961 zog Grünenthal schließlich am darauffolgenden Tag Contergan aus dem Handel – allerdings war das Unternehmen nach eigenen Angaben bereits am 16. November von Lenz in Kenntnis gesetzt worden.

Laut Bundesverband Contergangeschädigter wurden etwa 5000 contergangeschädigte Kinder geboren. Andere Quellen sprechen von 10.000 Fällen weltweit, von denen 4000 auf die BRD entfielen, wovon die Hälfte bereits verstorben ist. Hinzu kommt eine unbekannte Zahl von Fehlgeburten. In der DDR hatte der Zentrale Gutachterausschuss für das Arzneimittelwesen die Herstellung und den Vertrieb von Schlafmitteln auf Basis von Thalidomid abgelehnt, da man dieses als noch nicht ausreichend überprüft einstufte.[5] Einige wenige Conterganpackungen gelangten aus der BRD in die DDR. Insgesamt sind in der DDR 8 Fälle von durch Contergan bedingte Missbildungen dokumentiert.[6]

In Österreich und in der Schweiz hieß das Mittel Softenon und war verschreibungspflichtig. Offiziell gibt es in Österreich dreizehn Contergan-Opfer, da man hier damals sehr restriktiv mit der Rezeptpflicht umging. In der Schweiz wurden neun contergangeschädigte Kinder geboren.[7] Softenon wurde 1962 vom Markt genommen.

Auch in Brasilien gibt es anerkannte Schadensfälle durch Thalidomid.[8] Contergan wurde auch in größeren Mengen nach Osteuropa und Vorderasien geliefert.[9]

In den USA wurde Contergan die Zulassung verweigert, wurde aber in großen Mengen "zu Testzwecken" verteilt, nachdem der amerikanische Hersteller Richardson-Merrell die Zulassung im September 1960 erstmals beantragt hatte. Die zuständige Sachbearbeiterin der US-Gesundheitsbehörde FDA, Frances Oldham Kelsey, hatte sich nicht auf die Angaben der Firma Richardson-Merrell verlassen, die keine Testergebnisse beinhalteten. Stattdessen wurden nur generelle Aussagen Grünenthals und des Marketing-Departments von Richardson-Merrell angegeben, und Geschäftsleute und Politiker übten Druck auf Kelsey aus. Sie forderte Richardson-Merrell auf Tests durchzuführen und die Ergebnisse mitzuteilen. Die Firma weigerte sich und verlangte insgesamt sechs mal erneut die Zulassung zu gestatten, was jedesmal abschlägig beschieden wurde. Im Jahre 1962 zog Richardson-Merrell dann den Antrag auf Zulassung zurück. Trotzdem wurden insgesamt 17 Kinder mit Contergan-bedingten Missbildungen geboren. [10].

Aktuelle Entwicklungen

Die geballte Medienpräsenz des Themas durch den 50. Jahrestag der Markteinführung von Contergan und dem Fernsehzweiteiler „Eine einzige Tablette“ kurz darauf führte 46 Jahre nach Bekanntwerden der schädigenden Wirkung zu ersten Gesprächen am 7. Dezember 2007 zwischen Grünenthal und dem Bundesverband der Contergangeschädigten[11][12][13]. Auch andere Geschädigte fordern zum Dialog auf und haben dazu eine das Zitat des Produzenten des Zweiteilers aufgreifende Online-Unterschriften-Aktion gestartet[14]. Betroffenen-Verbände hoffen als Ergebnis auch auf finanzielle und andere Verbesserungen ihrer Situation[15].

Schädigungen durch Thalidomid

  Thalidomid führt, innerhalb der ersten drei Monate der Schwangerschaft eingenommen, zu schweren Fehlbildungen[16] der Gliedmaßen (Dysmelien), speziell zum Fehlen von Röhrenknochen (Phocomelie), oder sogar zum totalem Fehlen (Aplasien) von Gliedmaßen und Organen der Kinder. Thalidomid blockiert den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), wodurch es zu einer fehlenden Vaskularisierung (Blutgefäßbildung) in den Extremitäten des Embryos kommt. Dies führt zu einer verkürzten oder fehlenden Anlage der Arme und Beine, meist beidseitig (unterscheidet sich von mechanischer Abschnürung von Gliedmaßen, siehe dazu Amniotisches-Band-Syndrom).

Bei der Thalidomid-Embryopathie ist besonders gut untersucht, zu welchem Zeitpunkt der Einwirkung des Medikaments welche Schädigung verursacht wird[17]: zwischen dem 34. und 38. Tag nach der letzten Regelblutung kommt es zu einem Fehlen der Ohrmuschel und zu einer Lähmung des Gesichtsnervs (Facialisparese), zwischen dem 40. und 44. Tag treten Arm-, zwischen dem 43. und 46. Tag Bein- und zwischen dem 48. und 50. Tag Daumenfehlbildungen und eine Verengung des Enddarms auf. Die Dosis ist für das Ausmaß der Schädigung nicht relevant.

In der Zeit nach 1961, nachdem Contergan vom Markt zurückgezogen wurde, wurde es weiterhin an verschiedenen Tierarten getestet. Die Resultate waren größtenteils negativ oder zeigten keine vergleichbaren Fehlbildungen am Nachwuchs. Obwohl Ratten und Mäuse durch die Substanz sediert wurden (der Grund, weshalb man überhaupt auf die sedierende Wirkung des Thalidomid gekommen war, lag darin, dass bei einem Versuch, bei dem eine völlig andere Wirkung des Wirkstoffes untersucht werden sollte, die Nagetiere, die Thalidomid erhielten, wider Erwarten einschliefen), konnte auch in klassischen Tierversuchen mit hoher Konzentration keine fruchtschädigende Wirkung des Präparates nachgewiesen werden. Erst viel später nach der Contergankatastrophe zeigte sich bei Weißen Neuseeländern – einer Kaninchenrasse, die als Versuchstier vor Markteinführung überhaupt nicht als Tiermodell üblich war – eine teratogene Wirkung. Diese dadurch nachgewiesene Artspezifität einer teratogenen Wirkung war bis dato unbekannt und stellt bis heute ein Dilemma bei der Übertragbarkeit von Tierversuchsergebnissen auf den Menschen dar.

Die Befürchtung, dass Thalidomid durch Veränderung des Erbgutes auch nachfolgende Generationen schädigen könnte, hat sich nicht bewahrheitet. Die Kinder thalidomidgeschädigter Menschen sind von dem Thalidomid-Syndrom nicht betroffen. Eine vor einigen Jahren auftauchende Pressemeldung zur angeblichen Vererbbarkeit wurde von Experten als nicht seriös bezeichnet und beruhte vermutlich auf der Verwechslung mit anderen, gelegentlich thalidomid-ähnlichen Behinderungen.

Unterschiedliche Wirkung von (S)- und (R)-Enantiomer

   Bei Thalidomid handelt es sich um eine chirale Verbindung, die als (R)- und (S)-Enantiomer enantiomerenrein hergestellt werden kann. Die Verbindung wurde als Racemat verkauft und führte zu schweren Fehlbildungen am ungeborenen Leben. Racemate können mit Boranen (Borwasserstoffen) getrennt werden. Diese Anwendung wurde durch den amerikanischen Chemiker Lipscomb entdeckt, die Borane selbst wurden durch den deutschen Chemiker Alfred Stock entdeckt. Man vermutete zunächst eine teratogene Wirkung der (S)-Verbindung. Da jedoch beide Enantiomere im Körper nach wenigen Stunden racemisieren, wenn auch unvollständig, lässt sich keinem der Enantiomere eine teratogene bzw. beruhigende Wirkung zuschreiben. Dabei wandeln sich die Enantiomere ineinander um, und zwar unabhängig davon, ob reines R- oder S-Enantiomer verabreicht wird; es stellt sich ein R/S-Verhältnis von ca. 1:1,7 ein. Die Geschichte vom „guten“ und „bösen“ Thalidomid-Enantiomer hat jedoch noch immer sehr viele Anhänger und ist in vielen renommierten Lehrbüchern und Journalen zu finden. Sogar das Nobel-Komitee macht davor nicht Halt.[18] Es gibt zwar Hinweise darauf, dass bei ähnlichen Verbindungen das (S)-Enantiomer dennoch das wirksamere, d. h. das fruchtschädigende Enantiomer sein könnte, das in das Immunsystem eingreift. Selbst wenn man wüsste, dass nur eines der Enantiomere schädlich ist, würde das wenig nützen, da im Körper durch die Racemisierung immer beide Formen präsent sind.

Neue Indikationen

In klinischen Studien zeigte Thalidomid aufgrund seiner antiinflammatorischen (entzündungshemmenden), antineoplastischen (Tumorhemmenden) und antiangiogenetischen (Verminderung von Gefäßneubildung) Wirksamkeit therapeutische Effekte bei verschiedenen Krankheiten, unter anderem bei Hauterkrankungen (Erythema nodosum leprosum, Lupus erythematodes), dem multiplen Myelom sowie Autoimmunerkrankungen.[3][19] Bei korrekter Anwendung kann Thalidomid eine hilfreiche Therapie für Patienten sein, für deren Krankheiten keine adäquate Behandlung existiert.[20]

Lepra

Im Jahre 1964 fand der israelische Hautarzt Jacob Sheskin, der einer Lepra-Patientin Contergan aus Restbeständen verabreichte, dass sich ihre Geschwüre am nächsten Tag deutlich zurückgebildet hatten.[19] Bedingt durch diese Entdeckung, wurde Thalidomid für diese Indikation getestet, vor allem in südamerikanischen Ländern wie Kolumbien und Brasilien. Unglücklicherweise kam es dabei auch zu erneuten Fehlbildungen bei Neugeborenen. Da die Rate der Analphabeten in Brasilien extrem hoch ist, missverstanden viele Frauen das Etikett mit einer durchgestrichenen schwangeren Frau auf der Verpackung als Antibabypille. Dadurch kam es in Brasilien zu einer neuen Generation schwer fehlgebildeter Kinder. Infolgedessen verbot Brasilien die Herausgabe von Thalidomid an Menschen im fortpflanzungsfähigen Alter. In Brasilien gibt es insgesamt 480 anerkannte Schadensfälle durch Contergan.[21]

1998 beschied in den USA die Food and Drug Administration einen Zulassungsantrag positiv für ein Thalidomid-haltiges Arzneimittel zur Behandlung des Erythema Nodosum Leprosum (ENL), einer besonders schweren Verlaufsform der Lepra. Der Zulassungsinhaber Celgene hat für strenge therapiebegleitende Sicherheitsvorkehrungen zu sorgen. Ein Patient, der daran teilnimmt, muss starke Auflagen akzeptieren und einhalten.

Multiples Myelom

Inzwischen wurde die Indikation erweitert um die Behandlung des Multiplen Myeloms[22][23] Auch wenn Thalidomid von der EMEA bisher nicht zugelassen ist, wurde das Arzneimittel in den Jahren 2000 und 2001 als sog. Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen und in das entsprechende EU-Gemeinschaftsregister eingetragen („orphan drug status“).

Myelodysplastisches Syndrom

Eine neue Therapie zur Behandlung des myelodysplastischen Syndrom, deren Wirkmechanismus noch nicht bekannt ist, stellt die Gabe von Thalidomid dar, die in multizentrischen Studien geprüft wird. Diese Substanz entfaltet ihre Wirkung möglicherweise in erster Linie über Hemmung des Tumornekrosefaktor (TNF-α) und Stimulation von zytotoxischen T-Zellen. Vorläufige Daten zeigen, dass Thalidomid bei vielen Patienten zu einer Verbesserung der peripheren Blutzellwerte führen kann. Einige Patienten erreichen eine komplette Normalisierung des Blutbilds.

Vertrieb

Außer in den USA (seit 1998) ist Thalidomid zurzeit noch in Australien (seit Oktober 2003), Neuseeland (seit Dezember 2003), der Türkei (seit Juni 2004) und Israel (seit September 2004) zugelassen. In den USA, China, Japan, Korea und Taiwan wird Thalidomid durch die Firma Celgene vertrieben. Diese produziert auch das dem Thalidomid ähnliche Lenalidomid, das jedoch weniger Nebenwirkungen haben soll.

Für alle übrigen Länder hat die britische Firma Pharmion die Vermarktungsrechte von Celgene erworben. In Europa vertreibt Pharmion Thalidomid seit 2003 nach dem sog. „Compassionate Use“-Prinzip. Die Anwendung erfolgt dabei unter strengen Sicherheitsrichtlinien.

Das Unternehmen Chemie Grünenthal GmbH, das einst Contergan produzierte, verschenkte Restbestände des Mittels noch bis Ende 2003 an Wissenschaftler. Die inzwischen in Aachen beheimatete Firma vertreibt heute jedoch kein Thalidomid oder Contergan mehr.

Siehe auch

  • Contergan (Film) - filmische Umsetzung aus dem Jahr 2006
  • Conterganstiftung für behinderte Menschen

Literatur

  • Klaus Roth: Eine unendliche chemische Geschichte. Chemie in unserer Zeit 2005, 39(3), 212, Wiley-VCH-Verlag, ISSN 0009-2851.
  • Catia Monser: Contergan/Thalidomid: Ein Unglück kommt selten allein. Eggcup-Verlag, 1993, ISBN 3-930004-00-3 – Buch einer Betroffenen
  • Beate Kirk: Der Contergan-Fall: eine unvermeidbare Arzneimittelkatastrophe? Zur Geschichte des Arzneistoffs Thalidomid. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1999. ISBN 3-8047-1681-4
  • L. Zichner, M. A. Rauschmann, K. D. Thomann (Hrsg.): Die Contergankatastrophe – eine Bilanz nach 40 Jahren. Darmstadt: Steinkopff, 2005. ISBN 3-7985-1479-8
  • Henning Sjöstrom/Robert Nilsson:Thalidomide and the Power of the Drug Companies.Penguin Books, 1972; deutsche Übersetzung: Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne. VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin(Ost)1975

Einzelnachweise

  1. a b c William Silverman, MD: The Schizophrenic Career of a "Monster Drug". In: Pediatrics. 110, Nr. 2, 2002-04-22, S. 404-406
  2. a b T. Stephens und R. Brynner: Dark Remedy - The Impact of Thalidomide and Its Revival as a Vital Medicine. Cambridge, MA; Perseus Publishing; 2001, ISBN 978-0738205908.
  3. a b Klaus-Dieter Thomann: Die trügerische Sicherheit der „harten“ Daten. Dtsch Arztebl 2007; 104(41): A 2778–82
  4. W. von Lenz, K. Knapp: Die Thalidomid-Embryopathie. Deutsche medizinische Wochenschrift, Stuttgart, 1962, 87(24): 1232-1242.
  5. Vgl. Huhn, Klaus: Laut Gutachten überflüssig : warum es in der DDR kein Contergan gab..
  6. Vgl. Auch in der DDR gab es Kinder mit Mißbildungen : Bundesverband: Die Betroffenen wünschen keine Öffentlichkeit.
  7. Vgl. Angelika Overath, Das Janusgesicht, Contergan, in: NZZ Folio 04/01 - Thema Pillen
  8. Vgl. Hallberg, Stefanie: Vom Horrormittel zum Hoffnungsträger : Comeback des Conterganwirkstoffs Thalidormid..
  9. Vgl. Contergan politisch kein Thema : Ausschlussfrist abgelaufen...
  10. Vgl. Linda Bren: Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History (Artikel im FDA Consumer magazine, March-April 2001).
  11. PM des Bundesverbandes
  12. PM von Grünenthal
  13. Pressemeldungen in der Aachener Zeitung
  14. Unterschriften-Aktion
  15. Forderungskatalog des Bundesverbandes, neben dem weitere anderer Verbände existieren
  16. Fehlbildungen in Abhängigkeit vom Tag der Einnahme der Tablette
  17. Fehlbildungen in Abhängigkeit vom Tag der Einnahme der Tablette
  18. Vgl. Nobel Komitee
  19. a b Silverman WA:The schizophrenic career of a "monster drug". Pediatrics. 2002 Aug;110(2 Pt 1):404-6. PMID 12165600
  20. Calabrese L, Fleischer AB: Thalidomide: current and potential clinical applications. Am J Med. 2000 Apr 15;108(6):487-95. Review. PMID 10781782
  21. Vgl. Hallberg, Stefanie: Vom Horrormittel zum Hoffnungsträger: Comeback des Conterganwirkstoffs Thalidormid.
  22. Singhal S et.al., Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma., in N Engl J Med, 341/1999, S.1565–71.
  23. Hideshima T et.al., Thalidomide and its analogues overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy., in Blood, 96/2000, S.2943–50.
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