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Synthesis of a Fluorescent Analogue of Paclitaxel that Selectively Binds Microtubules and Sensitively Detects Efflux by P‐Glycoprotein

Abstract

The anticancer drug paclitaxel (Taxol) exhibits paradoxical and poorly understood effects against slow‐growing tumors. To investigate its biological activity, fluorophores such as Oregon Green have been linked to this drug. However, this modification increases its polarity by approximately 1000‐fold and reduces the toxicity of Taxol towards cancer cell lines by over 200‐fold. To construct more drug‐like fluorescent probes suitable for imaging by confocal microscopy and analysis by flow cytometry, we synthesized derivatives of Taxol linked to the drug‐like fluorophore Pacific Blue (PB). We found that PB‐Gly‐Taxol bound the target protein β‐tubulin with both high affinity in vitro and high specificity in living cells, exhibited substantial cytotoxicity towards HeLa cells, and was a highly sensitive substrate of the multidrug resistance transporter P‐glycoprotein (P‐gp).

Der Fluorophor, der normalerweise an Paclitaxel (Taxol) zur Untersuchung dessen biologischer Aktivität angehängt wird, verändert die Eigenschaften des Wirkstoffs. Zur Konstruktion neutralerer Fluoreszenzsonden für die konfokale Mikroskopie und Durchflusszytometrie wurde Taxol mit dem wirkstoffartigen Fluorophor Pazifikblau (PB) verknüpft. PB‐Gly‐Taxol bindet sein Zielprotein β‐Tubulin hoch affin und spezifisch und zeigt deutliche Zytotoxizität gegen HeLa‐Zellen.

Autoren:   Molly M. Lee, Zhe Gao, Blake R. Peterson
Journal:   Angewandte Chemie
Jahrgang:   2017
Seiten:   n/a
DOI:   10.1002/ange.201703298
Erscheinungsdatum:   09.05.2017
Fakten, Hintergründe, Dossiers
  • Taxol
  • Tubulin
  • Paclitaxel
  • Fluoreszenzsonden
  • Durchflusszytometrie
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