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Pseudiline: halogenierte, allosterische Inhibitoren des Enzyms IspD aus dem Mevalonat‐unabhängigen Biosyntheseweg

Abstract

Die Enzyme des Mevalonat‐unabhängigen Terpenbiosynthesewegs wurden als attraktive Zielstrukturen mit neuartigen Wirkmechanismen für die Entwicklung von Herbiziden zum Pflanzenschutz und Medikamente gegen Infektionskrankheiten identifiziert. Dieser Biosyntheseweg findet sich in vielen humanpathogenen Organismen und Pflanzen, kommt jedoch in Säugetieren nicht vor. Durch die Verwendung eines Hochdurchsatz‐Screening‐Verfahrens haben wir hochgradig halogenierte, marine Naturstoffe, die Pseudiline, als Inhibitoren gegen das dritte Enzym des Biosynthesewegs, IspD, entdeckt. Deren Aktivität gegen die IspD‐Enzyme aus Arabidopsis thaliana und Plasmodium vivax wurde in photometrischen und NMR‐basierten Assays bestimmt. Kokristallstrukturen zeigten, dass Pseudiline in einer allosterischen Tasche binden und dabei sowohl divalente Metallionen koordinieren, als auch Halogenbindungen ausbilden. Der allosterische Wirkmechanismus, der die Bindung des Kosubstrats (CTP) in der aktiven Tasche verhindert, wurde untersucht. Pseudiline zeigen herbizide Aktivität in Pflanzen‐Assays und antiplasmodiale Aktivität in zellbasierten Assays.

Halogenierte, natürliche Alkaloide: Heutzutage entwickeln viele Organismen Resistenzen gegen bekannte Antiinfektiva oder Herbizide. Daher sind neue chemische Einheiten sowie neue Zielstrukturen im Fokus aktueller Forschung. Pseudiline, hochgradig halogenierte, marine Naturstoffe, inhibieren das dritte Enzym des Mevalonat‐unabhängigen Biosynthesewegs (IspD) durch einen allosterischen Wirkmechanismus, wobei sie Halogenbindung und Metallionkoordination verwenden, und zeigen herbizide sowie antiplasmodiale Aktivität.

Autoren:   Andrea Kunfermann, Matthias Witschel, Boris Illarionov, René Martin, Matthias Rottmann, H. Wolfgang Höffken, Michael Seet, Wolfgang Eisenreich, Hans‐Joachim Knölker, Markus Fischer, Adelbert Bacher, Michael Groll, François Diederich
Journal:   Angewandte Chemie
Band:   126
Ausgabe:   8
Jahrgang:   2014
Seiten:   2267
DOI:   10.1002/ange.201309557
Erscheinungsdatum:   20.01.2014
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