Meine Merkliste
my.chemie.de  
Login  

Chemoproteomik‐vermittelte Entdeckung eines potenten und selektiven Inhibitors des DNA‐Reparaturproteins MGMT

Abstract

Wir präsentieren ein neues chemisches Gerüst für Cystein‐reaktive Inhibitoren. Die Chlormethyltriazole (CMTs) werden in nur zwei chemischen Schritten erhalten, was eine schnelle Optimierung der pharmakologischen Eigenschaften dieser Inhibitoren möglich macht. Wir demonstrieren die Optimierung der CMTs für ein biologisches Target durch die Synthese von AA‐CW236 als ersten, potenten Nicht‐Pseudosubstrat‐Inhibitor der O6‐Methylguanin‐DNA‐Methyltransferase (MGMT), ein Protein von hoher klinischer Bedeutung für die Behandlung mehrerer Krebsarten. Durch die Nutzung quantitativer Proteomiktechniken zeigen wir, dass AA‐CW236 eine hohe Selektivität für MGMT aufweist. Schlussendlich validieren wir die Effektivität unseres MGMT‐Inhibitors in Kombination mit der DNA‐alkylierenden Substanz Temozolomid in Brust‐ und Dickdarmkrebszellinien mithilfe von konfokaler Fluoreszenzmikroskopie und Zellviabilitätsassays. Unsere Ergebnisse könnten zur Entwicklung eines klinisch zugelassenen MGMT‐Inhibitors beitragen.

Was kaputt ist, nicht reparieren: MGMT ist ein wichtiges DNA‐Reparaturprotein, das aber auch durch Chemotherapeutika verursachte DNA‐Schäden in Krebszellen repariert. Chlormethyltriazole (CMTs) werden als einfach zugängliches Strukturmotiv für Cystein‐reaktive kovalente Inhibitoren eingeführt. Die Synthese einer kleinen Sammlung von CMTs führte zur Identifizierung von AA‐CW236 als erstem potenten und selektiven Nicht‐Pseudosubstrat‐Inhibitor von MGMT.

Autoren:   Chao Wang, Daniel Abegg, Dominic G. Hoch, Alexander Adibekian
Journal:   Angewandte Chemie
Jahrgang:   2016
Seiten:   n/a
DOI:   10.1002/ange.201511301
Erscheinungsdatum:   22.01.2016
Fakten, Hintergründe, Dossiers
Mehr über Angewandte Chemie
  • News

    Fullerene überbrücken Leitungslücke in organischer Photovoltaik

    In der organischen Photovoltaik werden mittlerweile bemerkenswert hohe Wirkungsgrade erzielt. Allerdings müssen noch besser kombinierbare Materialien für den Zellaufbau gefunden werden, um Preis und Aufwand möglichst gering zu halten. Mit einer Zwischenschicht aus einem ionischen Polymer mi ... mehr

    Goldkugel im goldenen Käfig

    Forschern ist es gelungen, eine winzige Struktur aus 32 Goldatomen zu synthetisieren. Dieser Nanocluster hat einen Kern aus 12 Goldatomen, der von einer Schale aus 20 Goldatomen umhüllt ist. Wie die Wissenschaftler in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, basiert die besondere Stabil ... mehr

    Aus dem Meer ins Labor

    Das Meer und seine riesige Zahl und Vielfalt an Lebewesen sind ein noch weitgehend unerforschter Fundus für Naturstoffe, die Ausgangspunkt für neue wirksame Pharmaka sein können, wie die Antitumormittel Trabectedin und Lurbinectidin. Aufgrund der nur sehr geringen Mengen, die aus Meeresorga ... mehr

Mehr über Wiley
Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.