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Strategien zur Optimierung von Prozessen unter Partikelbeteiligung durch in-situ Analyse

Dr. Markus Adamczyk, Produktmanager Mettler Toledo GmbH

Moderne in-situ Technologien zur Partikelcharakterisierung wie ParticleTrack™ oder die bildgebende PVM® Technologie sind in der Pharmabranche etablierte Methoden, um Partikelprozesse effizient im Detail zu verstehen und zu optimieren. Durch die Weiterentwicklung der Technologie ist diese nun in Form von ParticleTrack™ E25 auch kostengünstig für weitere Branchen wie Chemie, Spezialitäten und Food einsetzbar, zum Beispiel bei industriellen Kristallisationen, Fällungen und Emulsionsherstellung. Neben der Hardware ist die systematische Herangehensweise an die Integration der Schlüssel zum Erfolg.

In vielen verschiedenen Bereichen industrieller Forschung beschäftigt man sich mit der Ausarbeitung und Verbesserung von Prozessen. Zielgrößen sind dabei typischerweise Ausbeute, Produktqualität und -konsistenz. Ein derartiges Vorgehen gliedert sich unabhängig vom Prozess häufig in drei Abschnitte. Zu Beginn steht die Erlangung von Prozessverständnis im Mittelpunkt. Nachdem die den Prozess bestimmenden Parameter identifiziert sind, folgt die Optimierung, um schließlich den Prozess zu überwachen und sicherzustellen, den gewünschten Zielkorridor nicht zu verlassen und gleichzeitig weitere Kenntnisse zu erlangen.

Typische Phasen eines Optimierungsprozesses: Mit zunehmender Komplexität des Systems wie bei Partikelprozessen gewinnt die Phase des Aufbaus von Prozessverständnis überproportional an Bedeutung.

Der entscheidende und zu einem großen Teil die Geschwindigkeit bestimmende Schritt ist der Aufbau von Prozessverständnis. Häufig wird hier ein auf Empirie basierender Ansatz gewählt, welcher voraussetzt, dass man schon im Groben die den Prozess bestimmenden Parameter gut kennt. Will man sich unvorbelastet seinem Prozess nähern, werden auch häufig statistische Methoden wie DoE (= Design of Experiments, Statistische Versuchsplanung) gewählt.

Prozesse unter Beteiligung von Partikeln stellen sich sehr häufig als besonders komplexe Systeme dar. Eine Möglichkeit, hier den ersten Schritt des Erkenntnisgewinns so effizient wie möglich zu gestalten, bieten die Durchführung sogenannter datenreicher Experimente mit in-situ Charakterisierung der beteiligten Partikel. Dabei kommt es weniger auf absolute Zahlenwerte, zum Beispiel der Partikelgröße, an sondern vielmehr auf Fragestellungen wie:

  • Wann passiert ein Ereignis in meinem Prozess genau?
  • Wie groß ist der beobachtete Effekt?
  • Mit welcher Geschwindigkeit tritt eine beobachtete Änderung in meinem Prozess auf?

Abb.2: Prozesse unter Beteiligung von Partikeln bieten zahlreiche Varianten für Ursachen und Auswirkungen von Abweichungen und Inkonsistenzen. Ohne tiefgreifendes Verständnis aller Teilprozesse ist eine Optimierung wenig effizient und daher zeitraubend und kostenintensiv.

Traditionelle Technologien der Partikelcharakterisierung erfordern in der Regel eine Probenahme sowie eine Aufarbeitung der Probe (Verdünnung oder Ultraschallbehandlung). Sie sind in der Regel nicht in der Lage, die Partikel so wiederzugeben wie sie tatsächlich im Prozess existieren. Agglomerate lösen sich beispielsweise auf, Tropfen koaleszieren etc. Das Ableiten eines Prozessverständnisses auf Basis veränderter Proben führt leicht zu falschen Schlüssen und ist sogar bedenklich. Neben dem hohen personellen Aufwand einer Probenahme/ -aufarbeitung birgt die relativ geringe Datendichte der Offline-Techniken die Gefahr, den genauen Zeitpunkt oder ein Detail eines entscheidenden Ereignisses zu verpassen.

Mit den etablierten in-situ Partikelmesstechniken ParticleTrack™ (basierend auf verbesserter FBRM® Technologie) sowie PVM® sind Wissenschaftler und Ingenieure heute in der Lage, Partikel und Tropfen bei realer Prozesskonzentration und -bedingungen zu beobachten, so wie sie real im Prozess existieren.

Abb.3: Beispiel einer Lactosekristallisation. Die schnelle Abkühlphase im Originalprozess (Batch 1) generiert bei Zugabe der Impfkristalle eine hohe Anzahl von Keimen und ein sehr feines finales Produkt. Die Folge sind extrem lange Filtrationen und Ausbeuteverluste. Der optimierte Prozess (Batch 3) mit einer längeren und nicht linearen Abkühlkurve führt zu hohen Ausbeuten eines sehr gut filtrierbaren Kristallguts. Die kürzeren Filtrationszeiten wiegen die längere Kühlphase auf mit dem Ergebnis erheblich verkürzter Gesamtzykluszeiten und verbesserter Ausbeute.

Das bildgebende PVM® Verfahren liefert dabei hochaufgelöste und brillante Bilder der Partikel. Die qualitative Information, d.h. welche Modifikation liegt vor, gibt es Agglomerate etc. steht dabei im Vordergund. ParticleTrack™ liefert zu den Bildern die quantitative Information in Form von Verteilungsfunktionen und daraus abgeleiteten zeitlichen Trend z.B. einer mittleren Partikelgröße oder Populationen in bestimmten, den Prozess charakterisierenden Größenklassen. Die hohe zeitliche Informationsdichte mit der beide Technologien arbeiten erlaubt einen Blick auf jedes Detail und ein umfassendes Prozessverständnis ist schon mit einer minimalen Anzahl von Versuchen aufgebaut. Die Versuche können zudem häufig über Nacht und automatisiert durchgeführt werden.

Das auf beschriebenem Wege erlangte Prozessverständnis erlaubt es, die richtigen Entscheidungen in minimaler Zeit zu treffen und sich in der Optimierungsphase auf die entscheidenden Parameter zu fokussieren.

Bei industriellen Kristallisationen, Fällungen und Emulsionsherstellung oder der Charakterisierung und Entwicklung von Flokkolationshilfsmitteln hilft die in-situ Technologie von METTLER TOLEDO, den Prozess mit geringem Zeitaufwand zu optimieren. Dies ist in der Pharmaindustrie bereits nachweislich belegt. Neue Gerätevarianten wie das Particle-Track™ E25 ermöglichen einen Einsatz in den Industrien: Basischemikalien, Spezialitäten und Food. Die Anwendungsingenieure bringen außerdem ihr Wissen und ihre Erfahrung bei einer möglichen Teststellung ein, damit in Zukunft Produkte schneller am Markt sind und dabei Kosten in der Entwicklung gesenkt werden.

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