Losartan

Losartan (Handelsname Lorzaar^®; Hersteller MSD Sharp & Dohme) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der AT1-Antagonisten (syn.: Sartane), welcher in der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird.

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Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Arterielle Hypertonie, essentielle Hypertonie:

• Risikoverminderung des Schlaganfalles bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie.

Chronische, milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz:

• Im Allgemeinen in Komedikation mit einem Diuretikum und Digitalis, falls die Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist.

Diabetische Nephropathie mit Hypertonie bei Typ 2 Diabetes mellitus und Proteinurie:

• Zur Verzögerung der Progression der Nierenerkrankung und Reduktion der Proteinurie.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft

Es gibt mit Losartan keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen. Präklinische Studien mit Tierversuchen zeigten mit Losartan jedoch fetale und neonatale Schäden mit Todesfällen, welche auf die Wirkungen des Arzneistoffs im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückgeführt werden. Arzneistoffe, die direkt auf das RAAS wirken, können Schäden in der fetalen Entwicklung verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimenon angewendet werden. Die fetale Nierenperfusion beginnt beim Menschen, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demnach erhöht sich das Risiko bei einer Therapie mit Losartan-haltigen Arzneimitteln im zweiten und dritten Trimenon. Es empfiehlt sich bei der Feststellung einer Schwangerschaft die Behandlung mit Losartan zu beenden.

• Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurden demgegenüber bedeutsame Spiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten in der Milch gefunden. Deshalb ist die Behandlung mit Losartan während der Stillzeit kontraindiziert.^[1]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Da der Qo-Wert von Losartan hoch ist (Qo=0,95), ist keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Bei vielen Arzneimitteln mit hohem Qo-Wert entstehen renal eliminierte Metaboliten, deren Aktivität nicht immer bekannt ist. Entsprechend ist bei schweren Einschränkungen der Nierenfunktion grundsätzlich Vorsicht geboten.^[2]

Pharmakologische Eigenschaften

Der Arzneistoff Losartan hat eine hohe Affinität zu Angiotensin II-Rezeptoren und blockiert die Kontraktilität von glatten Muskelzellen, vermindert die Blutdrucksteigerung in Folge von exogen zugeführtem Angiotensin II und senkt den Blutdruck bei angiotensin-II-abhängiger Hypertension durch kompetitive Blockade der Rezeptoren. Losartan unterliegt nach der peroralen Einnahme einer Verstoffwechselung zu seinem carboxylierten aktiven Metaboliten E 3174, wobei Losartan selbst keineswegs als reines Prodrug agiert, sondern selbst auch eine hohe Aktivität aufweist. Im Gegensatz zu Losartan zeigt sein Metabolit E 3174 eine nicht kompetitive Form der Rezeptorhemmung, die zudem noch wesentlich länger in ihrer Wirkung anhält und somit zu einer effektiven Verstärkung der Angiotensin-II-Hemmung führt. Durch die lange Halbwertszeit ist bei dem Angiotensin-II-Antagonisten Losartan daher die einmalige tägliche Verabreichung ausreichend, um eine effektive Blutdrucksenkung über 24 Stunden erzielen zu können.

Toxikologie

Die LD₅₀ beträgt bei der Ratte 1000 mg/kg nach peroraler Verabreichung. Es existieren nur beschränkte Angaben zur Überdosierung beim Menschen. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Hypotonie (Blutdruckabfall) und Tachykardie (schneller Puls) sein. Infolge parasympathischer, (vagaler Stimulation) kann eine Bradykardie auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall sollen die Vitalfunktionen engmaschig kontrolliert werden, und es müsste eine kreislaufstützende Therapie erfolgen. Losartan und sein aktiver Metabolit können nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.^[3]

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Bei allen galenischen Arzneiformen wird Losartan kalium mit der Summenformel C₂₂H₂₂ClKN₆O, molaren Masse 461,00 g·mol⁻¹, CAS-Nummer 124750-99-8 und PubChem 60771 verwendet.

Studien

• Studie zur Bestimmung von Angiotensin-II-Rezeptor-mRNA-Level auf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse unter dem Einfluss von antihypertensiv wirkenden Medikamenten(PDF)
• Mechanism of the Cardioprotective Effect of Inhibition of the Renin-Angiotensin System on Ischemia/Reperfusion-Induced Myocardial Injury(PDF) Hypertens Res Vol. 24, No. 2 (2001)
• Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors(PDF) J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1926-35.

Literatur

• W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. URBAN & FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.

Einzelnachweise

1. ↑ FDA Label von Cozaar (PDF)
2. ↑ Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz bei Dosing
3. ↑ DrugBank

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