Proteasom

Das Proteasom ist ein 1.700 kDa schwerer Proteinkomplex, der im Cytoplasma und im Zellkern Proteine zu Fragmenten abbaut. Das Proteasom in Eukaryoten besteht aus einer 20S- und zwei 19S-Untereinheiten, die ihrerseits wieder aus mehreren Proteinen zusammengesetzt sind. Den Proteasomen von Prokaryoten fehlen die 19S-Untereinheiten. Die Größe des Proteasoms ist 17x11nm. Die 20S-Untereinheit ist ein hohler Zylinder und wirkt als multikatalytische Protease. An der Innenwand ist die proteolytische Aktivität lokalisiert. Die 19S-Komplexe sitzen als Deckel (cap) auf den beiden Öffnungen des 20S-Komplexes. Sie regulieren den Zugang zum 20S-Komplex und erkennen und entfalten zum Abbau bestimmte Proteine (nur entfaltete Proteine passen in den 20S-Komplex hinein). Diese werden in einem mehrstufigen enzymatischen Prozess mit einer Polyubiquitin-Kette markiert und daran von den 19S-Komplexen erkannt. Ubiquitin ist ein kleines Molekül mit einer Molekülmasse von 8,5 kDa. Die Polyubiquitin-Kette wird beim Abbau in ihre einzelnen Ubiquitin-Moleküle zerlegt, die dann wiederverwendet werden können. Der Proteinabbau ist für die Zelle lebensnotwendig. So werden metabolische Enzyme, Transkriptionsfaktoren oder auch den Zellzyklus regulierende Proteine wie Cykline, CDK-Inhibitoren degradiert. Ebenso werden fehlerhafte Proteine abgebaut. Auch die Peptide, die an den MHC I-Komplex gebunden auf der Oberfläche der Zelle dem Immunsystem präsentiert werden, werden im Proteasom prozessiert.

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Diese Funktionen machen das Proteasom zu einem zentralen Schalter innerhalb der Zelle. Als dieser und insbesondere auch wegen seiner Funktionen im Zellzyklus wird das Proteasom als ein mögliches Ziel für die Therapie verschiedener Krankheiten, u.a. von Krebserkrankungen, angesehen. Proteasominhibitoren, d.h. chemische Substanzen, die die Aktivität des Proteasoms hemmen, sind zur Zeit in der klinischen Untersuchung als Medikamente gegen bestimmte Tumoren und neurodegenerative Krankheiten, wie z.B. Chorea Huntington. Der erste zugelassene Proteasominhibitor, Bortezomib, ist wirksam gegen das Multiple Myelom, eine maligne Plasmazellerkrankung.

Literatur

• W. Baumeister et al.: The Proteasome: Paradigm of a Self-compartmentalizing Protease, Cell 1998 92: 367-380
• M.H. Glickman, A. Ciechanover: The Ubiquitin-Proteasome Proteolytic Pathway: Destruction for the Sake of Construction, Physiol Rev 2002 82: 373-482
• C. Naujokat, S. Hoffmann: Role and Function of the 26S Proteasome in Proliferation and Apoptosis, Lab Invest 2002 82: 965-980
• S.H. Lecker et al.: Protein Degradation by the Ubiquitin-Proteasome Pathway in Normal and Disease States J Am Soc Nephrol 2006 17: 1807-1819 Allgemeine Einführung und Beispiele der Bedeutung des Proteasoms bei verschiedenen Erkrankungen (engl).