Raf (Protein)

Bei den Raf-Proteinen (rapidly growing fibrosarcoma) handelt es sich um eine Familie von Proteinkinasen, welche die Isoformen A-Raf, B-Raf und C-Raf (oder Raf-1) umfasst und zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen der heterogenen Klasse EC 2.7.11.1 gehört. Sie spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg und Ras-Raf-Signalweg.

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Vorkommen und Funktion

C-Raf kommt in allen Geweben von Säugetieren vor. B-Raf wird bei Säugetieren vor allem in neuronalem Gewebe und in den Hoden exprimiert, währenddessen A-Raf vor allem im urogenitalen Gewebe vorkommt.

Die Raf spielen eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Signalweg, indem sie als MAP-3K (MAP-Kinase-Kinase-Kinase) agieren und spezifisch MEK-1 und MEK-2 aktivieren. Es wurde gezeigt, dass alle drei Isoformen in der Lage sind, MEK-1 und MEK-2 direkt zu phosphorylieren, als auch, dass sie wahrscheinlich die einzigen MEK-1-/MEK-2-spezifischen Kinasen sind (Experimente mit Drosophila melanogaster und C. elegans). Die Regulation erfolgt wahrscheinlich - auch in Abhängigkeit von den einzelnen Isoformen - durch das kleine G-Protein Ras, welches in seiner aktiven, GTP-gebunden Form vorliegen muss.^[1]

C-Raf

Vom C-Raf, auch Raf-1 genannt, wird vermutet, dass seine Aktivität in Abhängigkeit von Interaktionen mit anderen Proteinen, Phosphorylierung an Serin-, Threonin- und Tyrosin-Resten sowie der Lokalisation in der Zelle graduell reguliert werden kann. Wichtig für die Aktivierung ist dabei vor allem eine Bindung zu Ras. Dagegen kann C-Raf möglicherweise von spezifischen 14-3-3-Proteinen deaktiviert werden, indem diese an das phosphorylierte Serin des C-Raf binden. Die Phosphorylierung selbst erfolgt durch verschiedene Kinasen (u. a. Src, Protein Kinase C, PAK und Protein Kinase B).^[2]

B-Raf

Kürzlich wurde B-Raf als potentes Onkogen identifiziert. Manche Daten deuten darauf hin, dass die Mutation in B-Ras früh in der Entwicklung eines Tumors geschieht, auch wenn eine alleinige Mutation in B-Ras nicht ausreicht, um aus einer normalen Zelle eine Krebszelle zu generieren.^[3] Im Unterschied zu C-Raf kann B-Raf auch durch Rap1 (ras-related proteine) aktiviert werden, was u. U. sogar der dominante Mechanismus sein könnte. Diesem Unterschied liegen wahrscheinlich die unterschiedlichen CRD (Cystein-reiche Domänen) zugrunde.^[2]

Struktur

Alle drei Isoformen besitzen jeweils drei stark konservierte Regionen (CR1, CR2 und CR3). Die ersten beiden Regionen regulieren wahrscheinlich die katalytische Aktivität der Raf, während die Kinaseaktivität in der Region CR3 zu lokalisieren ist. Die Bindung an Ras geschieht an der CR1-Domäne.^[2]

Quellen

1. ↑ Avruch J, Khokhlatchev A, Kyriakis JM, Luo Z, Tzivion G, Vavvas D, Zhang XF: Ras activation of the Raf kinase: tyrosine kinase recruitment of the MAP kinase cascade. Recent Prog Horm Res. 2001;56:127-55; PMID 11237210
2. ↑ ^{a b c}
3. ↑ Garnett MJ, Marais R: Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell. 2004 Oct;6(4):313-9; PMID 15488754