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Cyclooxygenase-1



Cyclooxygenase-1
 
Synonyme

Prostaglandin Synthase-1

EC-Nummer

EC 1.14.99.1

CAS-Nummer

9055-65-6

Kategorie Oxidoreduktase
Substrate Arachidonsäure
Produkte Prostaglandin H2

Die Cyclooxygenase-1 (kurz: COX-1) ist eine Unterform der Cyclooxygenasen, welche wiederum zu der großen Familie der Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen (PIOXs) gehören.

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Inhaltsverzeichnis

Geschichte der Erforschung

Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase gäbe. 1988 wurde das Genom und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-1 sequenziert. 1994 wurde die Tertiär und Quartärstruktur bekannt. Seither werden die wesentlichen Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung der beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.[1]

Genetik

Die Cyclooxygenase-1 ist auf dem Chromosom 9q32-q33.3 kodiert. Es handelt sich (im Gegensatz zum Gen der Cyclooxygenase-2) um ein großes Gen (>28 kb) mit 11 Exons, dessen Transkription ubiquitär und wohl wenig geregelt ist. Wahrscheinlich vor der Zeit, in der sich die Wirbeltiere entwickelt haben, hat sich ihr Entwicklungsweg durch Genduplikation von der Cyclooxygenase-2 getrennt und ist ihren eigenen evolutionären Weg gegangen.[1]

Struktur

Allgemeine Strukturaspekte sind unter Cyclooxygenasen beschrieben. Die Cyclooxygenase-1 besteht beim Menschen aus 576 Aminosäuren. Für Details sind gute Quellen die frei zugängliche Protein Data Bank[2] oder UniProt[3].

Vorkommen im Organismus

Cyclooxygenasen sind im Inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgiapparat lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser Zellkompartimente an.

COX-1 kommt u. a. in folgenden Zellen und Organen vor:

  • In blutgerinnungsauslösenden Blutplättchen kommt ausschließlich COX-1 vor.
  • COX-1 kommt in Endothelzellen normaler Blutgefäße vor (während COX-2 in den Endothelzellen proliferierender Blutgefäße, entzündeter Gewebe, und in atherosklerotischen Läsionen vorkommt).
  • In der Nierenrinde und (20mal mehr im Nierenmark) kommt COX-1 vor. Dort wird vor allem Prostaglandin-E2 und Prostacyclin gebildet, welches vor allem die Nierendurchblutung und damit auch die glomeruläre Filtrationsrate steigert. COX-1-hemmende NSAIDs können deshalb bei bestimmten Grundkranktheiten (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz) oder bei Überdosierung schädliche Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion haben.
  • COX-1 kommt im ganzen Gehirn, besonders aber im Frontalhirn vor; man glaubt, dass sie in die in komplexe integrative Funktionen zwischen autonomem Nervensystem und Sensorik involviert ist.

Pharmakologische Beeinflussung

  • Weil bei einer Hemmung der Cyclooxygenase mehr Arachidonsäure für den Lipoxygenaseweg zur Verfügung steht, was die Bildung von Leukotrienen zur Folge hat, die entzündungsverstärkend und anaphylaxieverstärkend sind, können Hemmstoffe der Cyclooxygenase einen Asthmaanfall auslösen.
  • Acetylsalicylsäure (Aspirin) führt zu einer Transacetylierung am Serin in Position 530 im katalytischen Zentrum der Cyclooxygenase, die das Enzym funktionsunfähig macht, bis es wieder neu gebildet wird. Die Cyclooxygenase-1 ist hierfür 10-100 mal sensitiver als die Cyclooxygenase-2.[1]
  • Kompetitiv wirkende NSAIDs konkurrieren im Cyclooxygenasezentrum um die Bindungsstelle für die Arachidonsäure. Ibuprofen bindet hierbei sehr schnell und wird auch schnell wieder ausgewaschen. Diclofenac oder Indometacin haben ein trägeres Bindungsverhalten.

Referenzen

  1. a b c Simmons, D.L. et al. (2004): Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. In: Pharmacol. Rev. Bd. 56, S. 387-437. PMID 15317910
  2. PDB 1PRH
  3. UniProt P23219
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Cyclooxygenase-1 aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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