Fehlgeschlagenes Experiment führt zu überraschendem Durchbruch in der Arzneimittelentwicklung
Eine neue lichtbetriebene chemische Reaktion könnte die Arzneimittelherstellung nachhaltiger machen
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Wissenschaftler der Universität Cambridge haben eine neue Methode entwickelt, um komplexe Arzneimittelmoleküle mit Licht statt mit giftigen Chemikalien zu verändern - eine Entdeckung, die die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln beschleunigen und verbessern könnte. Die in der Zeitschrift Nature Synthesis veröffentlichte Studie stellt eine so genannte "Anti-Friedel-Crafts"-Reaktion vor. Bei einer klassischen Friedel-Crafts-Reaktion werden starke Chemikalien oder Metallkatalysatoren unter harten Versuchsbedingungen eingesetzt. Das bedeutet, dass die Reaktion nur in den frühen Stadien der Arzneimittelherstellung stattfinden kann und viele weitere chemische Schritte folgen, um das endgültige Arzneimittel herzustellen.
Professor Erwin Reisner (links), Fellow am St John's College, Cambridge, im Labor mit David Vahey, Doktorand am St John's College.
Nordin Ćatić / St John’s College, Cambridge
Die Chemie wird von einer LED-Lampe angetrieben, die eine sich selbst erhaltende Kettenreaktion auslöst und unter milden Bedingungen ohne giftige oder teure Chemikalien neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen schmiedet.
Nordin Ćatić / St John’s College, Cambridge
Der neue Cambridge-Ansatz kehrt dieses Muster um und ermöglicht es den Wissenschaftlern, Arzneimittelmoleküle in den letzten Phasen der Produktion zu verändern. Anstatt auf Schwermetallkatalysatoren zurückzugreifen, wird die Chemie von einer LED-Lampe bei Umgebungstemperatur betrieben. Wird sie aktiviert, löst sie einen sich selbst erhaltenden Kettenprozess aus, der unter milden Bedingungen und ohne giftige oder teure Chemikalien neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen schmiedet.
In der Praxis bedeutet dies, dass Chemiker in der späten Entwicklungsphase eines neuen oder bestehenden Medikaments gezielte Änderungen vornehmen können, anstatt komplexe Moleküle zu zerlegen und von Grund auf neu aufzubauen - ein Prozess, der sonst Monate dauern kann.
"Wir haben einen neuen Weg gefunden, um präzise Änderungen an komplexen Arzneimittelmolekülen vorzunehmen, insbesondere an solchen, die in der Vergangenheit außerordentlich schwer zu verändern waren", so David Vahey, Erstautor und Doktorand am St John's College in Cambridge.
"Wissenschaftler können Monate damit verbringen, große Teile eines Moleküls nachzubauen, nur um eine kleine Änderung zu testen. Anstatt einen mehrstufigen Prozess für Hunderte von Molekülen durchzuführen, können die Wissenschaftler jetzt mit ihrem Treffer beginnen und später kleine Änderungen vornehmen."
"Diese Reaktion ermöglicht es den Wissenschaftlern, präzise Anpassungen zu einem viel späteren Zeitpunkt im Prozess vorzunehmen, und zwar unter milden Bedingungen und ohne Verwendung giftiger oder teurer Reagenzien. Das eröffnet einen chemischen Raum, der bisher nur schwer zugänglich war, und gibt den medizinischen Chemikern ein saubereres, effizienteres Werkzeug für die Erforschung neuer Versionen eines Medikaments an die Hand.
Weniger Schritte bedeuten weniger Chemikalien, weniger Energieverbrauch, einen geringeren ökologischen Fußabdruck und eine erhebliche Zeitersparnis für Chemiker. Dank dieser hochselektiven Reaktion können die Wissenschaftler viel später im Prozess präzise Anpassungen vornehmen. Das ist bei der Entwicklung von Arzneimitteln von enormer Bedeutung, denn selbst eine kleine strukturelle Veränderung kann sich erheblich darauf auswirken, wie gut ein Medikament wirkt, wie es sich im Körper verhält oder wie viele Nebenwirkungen es verursacht.
Der Durchbruch in Cambridge betrifft einen der grundlegendsten Schritte in diesem Prozess: die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, den Verbindungen, die alles von Kraftstoffen bis hin zu komplexen Biomolekülen untermauern.
Die Methode ist hochselektiv, d. h. sie kann einen Teil eines Moleküls verändern, ohne andere empfindliche Regionen zu beeinträchtigen - was Chemiker als "hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen" bezeichnen. Dadurch eignet sie sich besonders für die späte Optimierung - ein wichtiger Teil der modernen medizinischen Chemie, bei der Wissenschaftler Moleküle fein abstimmen, um die Wirkung von Medikamenten zu verbessern.
Durch den Verzicht auf Schwermetallkatalysatoren, gefährliche Bedingungen und die Verringerung der Notwendigkeit langer synthetischer Sequenzen könnte die Reaktion auch zu einer drastischen Verringerung giftiger chemischer Abfälle und des Energieverbrauchs in der pharmazeutischen Entwicklung führen, was im Zuge der Bemühungen der Industrie um eine Verringerung ihres ökologischen Fußabdrucks zunehmend an Bedeutung gewinnt.
Vahey ist Mitglied der Forschungsgruppe von Professor Erwin Reisner in Cambridge. Reisners Gruppe ist bekannt für die Entwicklung von Systemen, die von der Photosynthese inspiriert sind und Sonnenlicht nutzen, um bestimmte Arten von Abfällen, Wasser und das Treibhausgas Kohlendioxid in nützliche Chemikalien und Brennstoffe umzuwandeln.
Reisner, Professor für Energie und Nachhaltigkeit am Yusuf Hamied Department of Chemistry und Hauptautor der Arbeit, sagte, die Bedeutung der jüngsten Arbeit liege in der Erweiterung der Möglichkeiten von Chemikern unter praktischen Bedingungen bei gleichzeitiger Entwicklung umweltfreundlicherer Herstellungsmethoden.
"Dies ist ein neuer Weg, eine grundlegende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung herzustellen, und deshalb ist die potenzielle Wirkung so groß. Das bedeutet auch, dass Chemiker ein unerwünschtes und ineffizientes Verfahren zur Modifizierung von Arzneimitteln vermeiden können".
Das Team demonstrierte die Reaktion für ein breites Spektrum arzneimittelähnlicher Moleküle und zeigte, dass sie an kontinuierliche Durchflusssysteme angepasst werden kann, die in der Industrie zunehmend eingesetzt werden. In Zusammenarbeit mit AstraZeneca wurde getestet, ob die Methode den praktischen und ökologischen Anforderungen einer groß angelegten pharmazeutischen Entwicklung gerecht werden kann.
"Die Umstellung der chemischen Industrie auf eine nachhaltige Industrie ist wohl einer der schwierigsten Teile der gesamten Energiewende", erklärte Reisner.
Und der Durchbruch kam nach einem Rückschlag im Labor - wie bei einigen der berühmtesten Entdeckungen der Wissenschaft, von Röntgenstrahlen und Penicillin bis hin zu Viagra und modernen Medikamenten zur Gewichtsreduktion.
"Ein Fehlschlag nach dem anderen, und dann fanden wir etwas, das wir in diesem Chaos nicht erwartet hatten - einen echten Rohdiamanten. Und das alles dank eines fehlgeschlagenen Kontrollexperiments", sagte Vahey.
Er hatte einen Photokatalysator getestet, als er ihn im Rahmen eines Kontrolltests entfernte und feststellte, dass die Reaktion ohne ihn genauso gut, in einigen Fällen sogar besser, funktionierte.
Zunächst schien das ungewöhnliche Produkt ein Fehler zu sein. Anstatt es zu verwerfen, beschloss das Team zu verstehen, was es bedeutet. Reisner sagte, dass der Durchbruch nicht nur von der Chemie, sondern auch vom Urteilsvermögen abhing.
"Den Wert des Unerwarteten zu erkennen, ist wahrscheinlich eine der wichtigsten Eigenschaften eines erfolgreichen Wissenschaftlers", sagte er.
"Wir erzeugen enorme Datenmengen und setzen zunehmend künstliche Intelligenz ein, um sie zu analysieren. Wir haben einen Algorithmus, der die Reaktivität vorhersagen kann. Die künstliche Intelligenz hilft uns, weil wir keine Chemiker brauchen, die endlos herumprobieren, aber ein Algorithmus folgt nur den Regeln, die ihm vorgegeben wurden. Es braucht immer noch einen Menschen, der sich etwas anschaut, das falsch zu sein scheint, und sich fragt, ob es nicht vielleicht doch etwas Neues ist.
In diesem Fall war es Vahey, der die Bedeutung erkannte und weiter nachforschte.
"David hätte es als fehlgeschlagene Kontrolle abtun können", sagte Reisner. "Stattdessen hielt er inne und dachte darüber nach, was er da sah. In diesem Moment, in dem er sich entschied, der Sache nachzugehen, anstatt sie zu ignorieren, passiert die Entdeckung."
Nachdem das Team die zugrundeliegende Chemie kartiert hatte, setzte es Modelle des maschinellen Lernens ein - die in Zusammenarbeit mit dem Trinity College Dublin entwickelt wurden -, um vorherzusagen, wo die Reaktion bei völlig neuen Molekülen, die noch nie im Labor getestet worden waren, stattfinden würde.
Durch das Erlernen von Mustern aus der etablierten Chemie konnte die künstliche Intelligenz Reaktionen effektiv simulieren, bevor sie durchgeführt wurden, und so den Forschern helfen, die vielversprechendsten Kandidaten schneller und mit viel weniger Versuchen und Fehlern zu identifizieren. Das Ergebnis ist ein Werkzeug, das nicht nur im Labor funktioniert, sondern Wissenschaftlern in Zukunft aktiv dabei helfen könnte, neue Medikamente schneller zu entwickeln.
Für Vahey erhalten die Forscher damit ein wichtiges neues Werkzeug für die Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten.
Er sagte: "Was die Industrie und andere Forscher als Nächstes damit machen - darin liegt die künftige Wirkung. Für uns gibt es im Labor nur durchschnittliche bis schlechte Tage. Die guten Tage sind sehr gute Tage".
Reisner fügte hinzu: "Als Chemiker braucht man nur ein oder zwei gute Tage im Jahr - und die können von einem misslungenen Experiment herrühren."
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