02.07.2021 - Rice University

Umkehrung beschleunigt Bildung eines wichtigen Moleküls

Rice's K.C. Nicolaou Labor macht Synthese von Halichondrin B effizienter

Die Geschichte von Halichondrin B, einem inspirierenden Molekül, das aus einem Meerestier gewonnen wird, geht auf die Entdeckung des Moleküls in einem Meeresschwamm im Jahr 1986 zurück.

Obwohl es bereits mehrmals im Labor nachgebaut wurde, könnte eine neue Arbeit von Chemikern der Rice University Halichondrin B und seine natürlich vorkommenden oder designten Variationen leichter synthetisieren lassen.

Der synthetische Chemiker K.C. Nicolaou und sein Labor berichteten im Journal of the American Chemical Society über ihren Erfolg bei der Vereinfachung mehrerer Prozesse, die zur Herstellung von Halichondrin B und seinen Variationen verwendet werden.

Die molekulare Struktur von Halichondrin und seine starken Antitumoreigenschaften inspirierten das Design und die Synthese von Variationen (auch Analoga genannt). Der "umgekehrte Ansatz" des Rice-Labors zur Herstellung von Halichondrin B ergab den kürzesten Weg zu dem, was die Forscher als ein "hochkomplexes und wichtiges Molekül" bezeichneten.

"Diese Totalsynthese stellt den kürzesten der bisher berichteten Ansätze zu diesem komplexen Naturprodukt dar", sagte Nicolaou. "Seine Bedeutung liegt in seinem Potenzial für weitere Verbesserungen und die Anwendung auf die schnelle Synthese von anderen Mitgliedern der Halichondrin-Familie sowie neu gestaltete Analoga als potenzielle Arzneimittelkandidaten."

Er sagte, dass die Technologien des Rice-Labors prinzipiell auf die Produktion von Eribulin angewendet werden können, einem einfacheren und leistungsfähigen Halichondrin-B-Analogon, das klinisch zur Behandlung von Brustkrebs und Liposarkomen eingesetzt wird.

Frühere und aktuelle Synthesen von Halichondrin B und seinen Analoga erfordern zunächst die Bindung von Kohlenstoffatomen und dann die Bindung von Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, um zyklische Ether zu konstruieren, wichtige Bausteine für die Herstellung der Moleküle.

Nicolaou und seine Kollegen drehten die Reihenfolge um, um zuerst die Kohlenstoff-Sauerstoff-Verbindungen herzustellen. Diesem Prozess, der als Nicholas-Veretherung bekannt ist, folgte eine radikalische Zyklisierung, um die erforderlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu bilden, die schließlich auf dem Weg zum angestrebten Halichondrin B gekoppelt wurden.

Nicolaou merkte an, dass andere Labore den Prozess umgedreht" haben, um verschiedene einfachere Verbindungen zu synthetisieren, aber keines hatte es an Halichondrin B ausprobiert. Seine Bedeutung als biologisch aktives Molekül in Verbindung mit seiner synthetisch anspruchsvollen Struktur diente uns als Motivation, dieses Projekt zu verfolgen", sagte er.

Ihre Arbeit reduzierte die Anzahl der erforderlichen Schritte zur Herstellung des Moleküls auf 25, ausgehend von kommerziell verfügbaren Materialien. Nicolaou erwartet, dass weitere Vereinfachungen nicht nur die Syntheseschritte weiter reduzieren, sondern auch die Gesamtausbeute verbessern werden, was zu einem effizienteren und kostengünstigeren chemischen Prozess zur Herstellung dieser Art von Verbindungen führen wird.

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