27.04.2022 - Hokkaido University

Vorhersage mehrstufiger chemischer Reaktionen durch Rückspulen

Forscher überwinden Rechenbeschränkungen, um die Ausgangsstoffe von mehrstufigen Reaktionen vorherzusagen, indem sie nur Daten des Zielmoleküls verwenden

Haben Sie jemals nur das Ende einer Fernsehsendung gesehen und sich gefragt, wie die Geschichte zu diesem Ende gekommen ist? In ähnlicher Weise haben Chemiker oft ein gewünschtes Molekül im Kopf und fragen sich, welche Art von Reaktion es erzeugen könnte. Forscher der Maeda-Gruppe am Institute for Chemical Reaction Design and Discovery (ICReDD) und der Universität Hokkaido haben eine Methode entwickelt, mit der sich die "Geschichte" (d. h. die Ausgangsstoffe und Reaktionswege) mehrstufiger chemischer Reaktionen vorhersagen lässt, wobei nur Informationen über das "Ende" (d. h. die Produktmoleküle) verwendet werden.

Die Vorhersage des Rezepts für ein Zielproduktmolekül ohne weitere Kenntnisse als die des Moleküls selbst wäre ein leistungsfähiges Instrument zur Beschleunigung der Entdeckung neuer Reaktionen. Die Gruppe Maeda hat bereits eine Berechnungsmethode entwickelt, mit der sich einstufige Reaktionen auf diese Weise vorhersagen lassen. Die Ausweitung auf mehrstufige Reaktionen führt jedoch zu einem dramatischen Anstieg der Anzahl möglicher Reaktionswege - der so genannten kombinatorischen Explosion. Dieser starke Anstieg der Komplexität führt zu prohibitiv hohen Berechnungskosten.

Um diese Einschränkung zu überwinden, haben die Forscher einen Algorithmus entwickelt, der die Anzahl der zu untersuchenden Pfade reduziert, indem er weniger praktikable Pfade bei jedem Schritt der Reaktion verwirft. Nach der Berechnung aller möglichen Pfade für einen Schritt zurück in der Reaktion wird mit einer kinetischen Analysemethode bewertet, wie gut jeder Pfad das Zielmolekül erzeugt. Reaktionswege, die das Zielmolekül nicht über einen vorher festgelegten Schwellenwert hinaus liefern, werden als nicht signifikant genug angesehen und nicht weiter untersucht.

Dieser Zyklus des Erforschens, Auswertens und Verwerfens von Reaktionswegen wird für jeden Schritt einer mehrstufigen Reaktion rückwärts wiederholt und mildert die kombinatorische Explosion, die normalerweise auftreten würde, wodurch mehrstufige Reaktionen leichter zu berechnen sind. Frühere Methoden waren auf einstufige Reaktionen beschränkt, während diese neue Methode in der Lage war, Reaktionen mit mehr als 6 Schritten vorherzusagen, was einen großen Leistungssprung darstellt.

Als Proof-of-Concept testeten die Forscher die Methode an zwei bekannten mehrstufigen Reaktionen, der Strecker- und der Passerini-Reaktion. Für jede Reaktion wurden Tausende von Ausgangsstoffen vorgeschlagen, aus denen anhand von Stabilität und Produktausbeute die vielversprechendsten Kandidaten herausgefiltert wurden. Kritisch anzumerken ist, dass sich unter den vorgeschlagenen Kandidaten die bekannten Ausgangsstoffe für jede Reaktion befanden, was die Fähigkeit der Technik bestätigt, experimentell brauchbare Ausgangsstoffe nur anhand des Zielproduktmoleküls zu identifizieren.

Obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um noch größere und komplexere Systeme vorhersagen zu können, gehen die Forscher davon aus, dass dieser Durchbruch im Umgang mit mehrstufigen Prozessen die Entdeckung neuer chemischer Reaktionen beschleunigen wird.

"Diese Arbeit stellt einen einzigartigen Ansatz dar, da es zum ersten Mal möglich ist, mit Hilfe von quantenchemischen Berechnungen umgekehrte Vorhersagen für mehrstufige Reaktionen zu machen, ohne irgendwelche Kenntnisse oder Daten über die Reaktion zu verwenden", so Professor Satoshi Maeda. "Wir gehen davon aus, dass diese Technik die Entdeckung völlig ungeahnter chemischer Umwandlungen ermöglichen wird, für die es nur wenig Wissen oder experimentelle Daten gibt, die genutzt werden können."

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