Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion

Die Horner-Wadsworth-Emmons Reaktion (kurz: HWE-Reaktion) ist eine chemische Reaktion stabilisierter Phosphonatcarbanionen mit Aldehyden (oder Ketonen) um stereoselektiv E-Alkene darzustellen.

1958 veröffentlichte Leopold Horner eine modifizierte Wittig-Reaktion unter Verwendung phosphonatstabilisierter Carbanionen.^[1][2] Wadsworth und Emmons entwickelten diese Reaktion weiter.^[3][4]

Im Gegensatz zu den Phosphoryliden der Wittig-Reaktion, sind die phosphonatstabilisierten Carbanionen nucleophiler und basischer. Dementsprechend können diese, anders als die Phosphorylide, alkyliert werden. Die, als Nebenprodukt anfallenden, Dialkylphosphatsalze können einfach durch wässrige Extraktion entfernt werden.

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Reaktionsmechanismus

Die Horner-Wadsworth-Emmon-Reaktion beginnt mit der Deprotonierung des Phosphonats, es bildet sich das Phosphonatcarbanion 1. Die Nucleophile Addition des Carbanions an das Aldehyd 2 (oder auch Keton), die zum Zwischenprodukt 3a oder 3b gilt als der geschwindigkeitsbestimmende Schritt.^[9] Wenn R₂=H ist, können sich die Intermediate 3a und 4a und die Intermediate 3b und 4b ineinander umwandeln.^[10] Eine Eliminierung von 4a und 4b ergibt das Z-Alken 5 und das E-Alken 6.

Das Verhältnis der diastereomeren Alkene 5 und 6 ist nicht abhängig vom stereochemischen Ausgang der Carbanionadditon, sondern hängt weitgehend vom Ausmaß des chemischen Gleichgewichts zwischen den Intermediaten ab.

Die Elektronen-ziehende-Gruppe (kurz: EWG - electron withdrawing group) alpha zum Phosphonat ist für die Reaktion unbedingt erforderlich. In Abwesenheit einer "EWG" ist das Endprodukt der Reaktion das αH-Hydroxyphosphonat 3a bzw. 3b.^[11] Diese α-Hydroxyphosphonate können mit Diisopropylcarbodiimiden in Alkene umgewandelt werden.^[12]

Stereoselektivität

Die HWE-Reaktion bevorzugt die Bildung von E-Alkenen. Generell gilt, je besser sich das Gleichgewicht zwischen den Intermediaten einstellen kann, desto höher die Selektivität bzw. der E-Alkenanteil.

Disubstituierte Alkene

Thompson und Heathcock veröffentlichten eine systematische Studie der Reaktion von Trimethylphosphonoacetat mit verschiedenen Aldehyden.^[13] Während die einzelnen Unterschiede klein waren, zeigte sich ein kumulativer Effekt, der es ermöglicht die Stereoselektivität mit Hilfe der Struktur des Phosphonats zu steuern. Folgende Bedingungen erhöhen die E-Stereoselektivität:

• Ansteigende sterische Hinderung am Aldehyd
• Höhere Reaktionstemperaturen
• Li > Na > K Salze
• Lösungsmittel DME statt THF

In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass sterisch anspruchsvolle Phosphonate und "EWGs" die E-Alkenselektivität ebenfalls erhöhen.

Trisubstitutierte Alkene

Der sterische Anspruch der Phosphonate und der EWGs zeigt tatsächlich einen Effekt auf die Reaktion von α-verzweigten Phosphonaten mit aliphatischen Aldehyden.^[14]

Aromatische Aldehyde ergeben meist ausschließlich E-Alkene. Will man Z-Alkenen aus aromatischen Aldehyden darstellen, is die Still-Modifikation (siehe unten) eine Möglichkeit.

Olefinierung von Ketonen

Die Stereoselektivität der HWE ist hier gering bis durchschnittlich.

Variationen

Basen-empfindliche Substrate

Da viele Substrate empfindlich auf Natriumhydrid reagieren, wurde einige Studien zu milderen Basen durchgeführt. Zum einen "Masamune und Roush" mit Lithiumchlorid und DBU^[15] und "Rathke" mit Lithium oder Magnesiumhalogenen mit Triethylamin^[16] und andere Basen^[17][18][19].

Still Modifizierung

Still und Gennari entwickelten Bedingungen, die eine Reaktion mit sehr hoher Stereoselektivität zu Z-Alkenen ermöglichen.^[20] Man nutzt Phosphonate mit elektronenziehenden Gruppen (z.B.: Trifluoroethyl^[21]) zusammen mit stark dissozierenden Bedingungen (KHMDS und 18-Kronen-6-ethern in THF).

Ando hat hierzu postuliert, dass der Gebrauch elektronenarmer Phosphonate die Eliminierung der Oxophosphonante beschleunigt^[22].

Siehe auch

• Michaelis-Arbuzov-Reaktion
• Michaelis-Becker Reaktion
• Petersonolefinierung
• Tebbe Reaktion

Quellen

1. ↑ Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G. Ber. 1958, 91, 61-63
2. ↑ Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499-2505
3. ↑ Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733
4. ↑ Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.547 (1973); Vol. 45, p.44 (1965) (Article)
5. ↑ Wadsworth, W. S., Jr. Org. React. 1977, 25, 73-253. (Review)
6. ↑ Boutagy, J.; Thomas, R. Chem. Rev. 1974, 74, 87-99. (Review)
7. ↑ Kelly, S. E. Comp. Org. Syn. 1991, 1, 729-817. (Review)
8. ↑ Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927. (Review)
9. ↑ Larsen, R. O.; Aksnes, G. Phosphorus Sulfur 1983, 15, 218-219
10. ↑ Lefèbvre, G.; Seyden-Penne, J. J. Chem Soc., Chem. Commun. 1970, 1308-1309
11. ↑ Corey, E. J.; Kwiatkowski, G. T. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5654-5656
12. ↑ Reichwein, J. F.; Pagenkopf, B. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1821-1824
13. ↑ Thompson, S. K.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1990, 55, 3386-3388
14. ↑ Nagaoka, H.; Kishi, Y. Tetrahedron 1981, 37, 3873-3888
15. ↑ Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183-2186
16. ↑ Rathke, M. W.; Nowak, M. J. Org. Chem. 1985, 50, 2624
17. ↑ Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, J. B. Synlett 1993, 774
18. ↑ Simoni, D.; Rossi, M.; Rondanin, R.; Mazzali, A.; Baruchello, R.; Malagutti, C.; Roberti, M.; Invidiata, F. P. Org. Lett. 2000, 2, 3765-3768
19. ↑ Blasdel, L. K.; Myers, A. G. Org. Lett. 2005, 7, 4281-4283
20. ↑ Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405-4408
21. ↑ Patois, C.; Savignac, P.; About-Jaudet, E.; Collignon, N. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.88 (1998); Vol. 73, p.152 (1996). (Article)
22. ↑ Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934–1939