Wellenbrecher gegen Diabetes
"Beta-Brecher" soll falsch gefaltete, zerstörerische Proteinstrukturen aufbrechen
Das Konzept der Beta-Brecher geht von kurzen Peptidketten aus, die Segmenten aus den Amyloid-bildenden Proteinen entsprechen, und in die beta-brechende Bausteine eingebaut werden, etwa die Aminosäure Prolin. Sharon Gilead und Ehud Gazit haben nun eine wesentlich stärker beta-brechende Aminosäure ausgemacht: alpha-Aminoisobuttersäure (Aib). Aib ist im Grunde nichts anderes als ein Molekül der natürlichen Aminosäure Alanin, das statt eines Wasserstoffatoms eine Methylgruppe (-CH3) am alpha-Kohlenstoffatom trägt. Diese zusätzliche Methylgruppe schränkt die Beweglichkeit des Moleküls erheblich ein, so dass Aib nicht in der Lage ist, die für eine ß-Faltblatt-Struktur notwendige räumliche Anordnung einzunehmen.
Als Testobjekt wählte das Team das Peptid-Hormon Amylin aus, das zusammen mit Insulin in den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse gespeichert wird. Es neigt dazu, in Form von Amyloid-Fasern zu aggregieren und so die Inselzellen zu zerstören: Diabetes Typ II tritt auf. Die Forscher bauten diejenige Sequenz des Peptids nach, die - wie sie zuvor erkannt hatten - für die intermolekulare Erkennung und die Aggregation der fehlgefalteten Peptide wichtig ist. Innerhalb dieser Sequenz tauschten sie zwei Aminosäuren gegen Aib-Bausteine aus - fertig war der Beta-Brecher. Da die Modifikation den Erkennungsprozess nicht weiter stört, lagern sich die Beta-Brecher mit an, wenn das Amylin in Versuchung kommt, zu Amyloid-Fasern zu aggregieren. Ein zehnfacher Überschuss des Beta-Brechers war in der Lage, die Bildung von Amyloid-Fasern drastisch zu reduzieren.
Nach dem selben Konzept könnten auch Beta-Brecher für andere zur Fehlfaltung neigende Proteine geschaffen werden. Und so hoffen die Forscher auf eine neue Wirkstoff-Generation gegen Amyloid-Erkrankungen.
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