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Glucocorticoide



Glucocorticoide, veraltet Glukokortikoide, zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Die natürlich vorkommenden Glucocorticoide sind Abkömmlinge des Progesterons. Zu diesen zählen Cortisol und Corticosteron, mit einem Anteil von 95 % bzw. 5 % beim Menschen. Daneben gibt es von den Glucocorticoiden abgeleitete, künstliche Corticoide mit glucocorticoider Wirkung.

Die Glucocorticoide haben vielfältige physiologische Wirkungen. Sie beeinflussen den Stoffwechsel, den Wasser- und Elektrolythaushalt, das Herz-Kreislaufsystem und das Nervensystem. Ferner wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv.

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Inhaltsverzeichnis

Biosynthese

Die Biosynthese der Glucocorticoide startet wie bei allen Steroiden entweder beim mit der Nahrung aufgenommenen Cholesterin, oder (dies ist der wichtigere Weg) beim Isopren, einem C5-Lipid, welches aus Acetyl-CoA gebildet wird. Sechs Isopren-Moleküle können zu der typischen Ringstruktur der Steroide polymerisiert und zyklisiert werden. Es gibt einen ausgeprägten Tagesrhythmus mit einem Minimum um Mitternacht, einem Maximum zwischen 6-8 Uhr morgens.

Abbau

Wie andere Corticoide werden die Glucocorticoide in der Leber inaktiviert und vorwiegend über die Gallenflüssigkeit, zu 10 % auch über den Urin in Form von inaktiven Konjugaten ausgeschieden.

Stoffwechselwirkungen

Physiologisch

Glucocorticoide fördern in natürlicher Konzentration die Gluconeogenese, also die Neubildung von Kohlenhydraten aus Proteinen und Fetten. Protein- und Lipiddepots werden abgebaut und zur Energiegewinnung eingesetzt. Dies äußert sich in erhöhter Blutkonzentration von Glucose, Aminosäuren, und Fettsäuren sowie derer Abbauprodukte. Chronische Überproduktion der Hormone erzeugt eine als Cushing-Syndrom bekannte Erkrankung.

Genauer gesagt, haben sie eine verstärkende Wirkung auf die Glucagon-induzierte Expression der Gluconeogenese-Enzyme. Die komplizierten Mechanismen können hier nur exemplarisch an einem der Enzyme, der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), erläutert werden. PEPCK katalysiert die Bildung von Phosphoenolpyruvat aus Oxalacetat. PEPCK ist dabei ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, die im Hungerzustand bei niedrigem Blutzucker abläuft. Mehr PEPCK entsteht mittels verstärkter Transkription von Genen, die für dieses Enzym PEPCK kodieren. Der Ablauf dieser Signaltransduktion:

Das Hormon Glucagon bindet an seinen Glucagon-Rezeptor auf der Zellmembran. Hierdurch löst sich die GDP-bindende α-Untereinheit von den β- und γ-Untereinheiten des heterotrimeren membrangebundenen Gs-Proteins und dissoziiert zum Rezeptor, wo ein Austausch von GDP gegen GTP stattfindet. Die so aktivierte a-Untereinheit aktiviert die Adenylatcyclase, mehrere Moleküle ATP zu cAMP umzusetzen. Ein hoher cAMP-Spiegel aktiviert die Proteinkinase A, die ihrerseits das cAMP-responsible-Element-Bindeprotein (CREB) phosphoryliert, das an CRE, einem regulatorischen Bereich des pepck-[[[Promotor (Genetik)|Promotor]]s, gebunden ist, so dass das pepck-Gen exprimiert wird.

Das Glucocorticoid bindet an seinen nukleären Rezeptor, der gebunden am Hitzeschockprotein 90 (HSP90) inaktiv im Cytosol lokalisiert ist. Durch Bindung des Liganden dissoziiert HSP90 ab und der Glucocorticoidrezeptor homodimerisiert (aktiver Zustand) und transloziert als Rezeptor-Ligand-Komplex in den Zellkern, wo der Komplex als Transkriptionsfaktor an eine palindromische Sequenz bindet, dem Glucocorticoid-responsiven-Element, das einen weiteren regulatorischen Bereich im PEPCK-Promotor darstellt. Die Wirkung von CRE/CREB-P wird somit potenziert.

Pharmakologisch

In vielfach höherer Dosis, wie sie nur nach Anwendung von Medikamenten erzielt wird, treten weitere Wirkungen auf: Die Protein-Synthese wird gehemmt, die Antikörperproduktion des Immunsystems vermindert und Entzündungsvorgänge werden unterdrückt. Noch höhere Dosen, die nur hochwirksame künstliche Glucocorticoide wie Dexamethason erreichen, wirken dem Kreislaufschock bei lebensgefährlichen Erkrankungen und Verletzungen entgegen.

Therapeutischer Einsatz

Glucocorticoid-Präparate, etwa Cortison, haben entzündungshemmende Wirkung. Sie werden zur Therapie u. a. sowohl bei allergischem Schnupfen als auch bei Asthma bronchiale verwendet. Hochwirksame Varianten werden bei akuten Notfällen (Anaphylaxie, Sepsis, Schock) eingesetzt. Andere Präparate können topisch (örtlich) eingesetzt werden, z. B. auf der Haut oder in der Nase. Heute sind zahlreiche topische Glucocorticoide verfügbar, wie z. B. Budesonid, Fluticasonpropionat.

Wirkungen: An der Bronchialschleimhaut Entzündungshemmung und Abschwellung – die Hyperreaktivität der Bronchialschleimhaut wird vermindert – sowie an der Bronchialmuskulatur Krampflösung. Beide Wirkungen treten frühestens 30 Minuten nach der Zufuhr des Arzneimittels auf.

Nebenwirkungen

In Abhängigkeit von der Stärkeklasse und Lokalisation können bei auf der Haut angewandten (topischen) Corticosteroiden bei langfristiker Applikation (Wochen bis Monate) oder bei systemischer (d. h. nicht örtlichem) Anwendung Nebenwirkungen auftreten: Wasserspeicherung im Gewebe (Ödem) und Gewichtszunahme, Schwächung der Immunabwehr, Förderung der Entstehung von Magengeschwüren, Förderung der Entstehung und Verstärkung eines bestehenden Diabetes mellitus, Förderung und Verstärkung eines bestehenden Knochenschwundes (Osteoporose), bei inhalativer Gabe Heiserkeit. Die kurzdauernde Stoßtherapie bei akuten Erkrankungen ist praktisch nebenwirkungsfrei.

Generischer Name Handelsname Biologische Halbwertzeit Äquivalenzdosis
Cortison sehr kurz 25
Cortisol sehr kurz 20
Cloprednol Synthestan®  ? 2,5–5
Prednison Decortin® kurz 5
Prednisolon Decortin® H kurz 5
Methylprednisolon Urbason® kurz 4
Deflazacort Calcort®  ? 7–9
Fluocortolon Ultralan® mittel 5
Triamcinolon Volon® mittel 4
Dexamethason Fortecortin® lang 0,75–1
Betamethason Celestan® solubile lang 0,75


topische Anwendung

Werden Glukokortikoide nicht systemisch, sondern nur an bestimmten Stellen, meist auf der Haut, (also topisch) angewandt, so zeigen die einzelnen Wirkstoffe durchaus andere relative Wirksamkeiten als bei parenteraler Applikation. Möglichst wünschenswert ist hier eine stark entzündungshemmende / antiproliferative Wirkung, um verschiedene Hauterscheinungen, wie Ekzeme, verschwinden zu lassen, ohne dabei die Haut an sich zu weit zu atrophieren (abzubauen). Außerdem kann es bei starken Wirkstoffen, längerer Anwendung und großer Applikationsfläche oder stark reduzierter Barrierefunktion der Haut zu spürbaren systemischen (meist unerwünschten!) Wirkungen der Kortikoide kommen.

Um das dermale Wirkprofil zu verbessern, werden intelligente Steroide entwickelt, welche schneller metabolisiert werden. Ihre Hauptwirkung soll nur oberflächlich zur Geltung kommen, indem sie in tieferen Schichten oder in der Zirkulation dann rasch abgebaut werden. Diese schnellere Metabolisierung wird durch spezielle Addukte am Kortikoidmolekül erreicht, beispiele sind Prednicarbat, Mometasonfuroat, Hydrocortsonbutyrat/ aceponat, Methylprednosolonaceponat. Solche Addukte können auch die biologische Wirksamkeit, sowohl topisch als auch systemisch, modifizieren.

topisch angewandte Wirkstoffe Dosierung
Klasse 1 schwach wirksam
Hydrocortison
Hydrocortisonacetat
Prednisolon
Hydrocortison
Fluocortinbutylester
Triamcinolonacetonid
Dexamethason
Clocortolonpivalat (-hexanoat)
Klasse 2 mittel
Clobetasonbutyrat
Hydocortisonaceponat
Dexamethason
Dexamethasonsulfobenzoat
Alclomethasondipropionat
Flumethasonpivalat
Triamcinolonacetonid
Fluoprednidenacetat
Fluorandrenolon
Hydrocortisonbutyrat
Hydrocortisonbuteprat
Betamethasonbenzoat
Fluorcortolon
Klasse 3 stark
Mometasonfuroat
Betamethasonvalerat
Fluticasonpropionat
Halomethason
Betamethasondipropionat
Fluocortolon (-hexanoat)
Fluocinolonacetonid
Diflorasondiacetat
Desoximethason
Fluocinonid
Amcinonid
Halcinonid
Diflucortolonvalerat
Klasse 4 sehr stark
Diflucortolonvalerat x3
Clobetasolpropionat

Anwendungen

Bei der topischen Anwendung werden die Wirkstoffe je nach Ausgangszustand der Haut in Lösungen, Salben, Cremes, oder Fettsalben eingebracht. Zur Behandlung infizierter Effloreszenzen (Hauterscheinungen) werden diesen oft antibakterielle / antimykotische Stoffe beigefügt. Ist die Hautstelle stark schuppend, so kann zur Auflösung der Schuppen Harnstoff oder Salicylsäure (3+ % ig) beigemengt werden. Dies begünstigt auch die Resorption der Glukokortikoide. Zur Wirkverstärkung kann durch einen Okklusionsverband ein Aufweichen der oberen Hautschichten erreicht werden.

Auch bei anderen lokalen Entzündungsreaktionen, z.B. im Auge, besteht die Möglichkeiten einer lokalen Kortisontherapie, dann z. B. mittels Depotspritze (oder entsprechenden Augentropfen)


Literatur

Hans J. Hatz: Glucocorticoide, Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1486-2

Bitte beachten Sie den Hinweis zu Gesundheitsthemen!

Siehe auch

Kortison Cushing-Syndrom Morbus Addison topische Therapie

 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Glucocorticoide aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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