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Insulin



    Insulin ist ein für Menschen und alle Tiere lebenswichtiges Peptidhormon, das in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse gebildet wird. Diese spezialisierten Zellen befinden sich nur in den Langerhansschen Inseln. Von diesen Inseln leitet sich auch der Name Insulin ab (lat. insula).

Weiteres empfehlenswertes Fachwissen

Inhaltsverzeichnis

Einführung

Die Hauptfunktion des Insulins ist die Regulation der Konzentration von Traubenzucker (Glukose) im Blut. Der Blutzuckerspiegel steigt vor allem nach der Aufnahme kohlenhydratreicher Nahrung an. Als Reaktion darauf wird von den β-Zellen Insulin ins Blut ausgeschüttet (sezerniert). Das Hormon erreicht über das Blut alle Körperzellen, hat aber in Abhängigkeit von der Zellart unterschiedliche Wirkungen. Für die Regulation der Blutzuckerkonzentration stehen vor allem die Wirkungen auf die Leber- und Muskelzellen im Vordergrund. Einerseits wird durch den Insulineinfluss mehr Glukose in das Zellinnere aufgenommen und in Form von Glykogen gespeichert, andererseits wird die Glukose in den Zellen abgebaut und in Energie umgewandelt (siehe Glykolyse). Beide Mechanismen bewirken, dass die Blutglukosekonzentration sinkt. Darüber hinaus hat Insulin weitere wichtige Wirkungen, z. B. auf den Fett- und Aminosäurestoffwechsel sowie auf den Kaliumhaushalt.

Die Blutglukosekonzentration wird auch durch andere Hormone reguliert, z. B. Glucagon, Adrenalin, Kortison und Schilddrüsenhormone. Sie alle erhöhen den Blutzuckerspiegel. Von den genannten Hormonen ist Glucagon aber das einzige, das in Abhängigkeit von der Blutzuckerkonzentration ausgeschüttet wird, sodass man es als den direkten Gegenspieler des Insulins bezeichnen kann.

Insulin ist das einzige Hormon, das in der Lage ist den Blutzuckerspiegel zu senken. Wird vom Körper zu wenig Insulin produziert oder kann er nicht adäquat auf einen Anstieg des Blutzuckers reagieren, so entsteht Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit).

Vorkommen

Insulin kommt auch schon in Fadenwürmern wie dem Caenorhabditis elegans vor und hat sich im Laufe der Evolution in seiner Struktur kaum verändert. Über die Unterschiede in der chemischen Struktur der Insuline des Menschen und einiger Säugetiere und die Struktur von "Kunstinsulinen" siehe Insulinpräparat.

Bildung, Speicherung und Freisetzung

Biosynthese

Insulin wird in den β-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse erzeugt, siehe auch Proteinbiosynthese. Die mRNA wird zunächst im endoplasmatischen Retikulum (ER) in das Präproinsulin translatiert, das aus 107 Aminosäuren besteht.

Prozessierung

1) das Präproinsulin-Molekül, bestehend aus:

  • einer Signalsequenz (leader peptide, im Bild L) mit 24 Aminosäuren,
  • an die sich die 30 Aminosäuren der B-Kette schließen,
  • danach kommt das C-Peptid (connecting peptide, im Bild C) mit 30 Aminosäuren,
  • gefolgt von der A-Kette mit 21 Aminosäuren.

2) Faltung

Durch Bildung von drei Disulfidbrücken (zwei zwischen dem A- und B-Peptid, eine innerhalb des A-Peptids) wird das bisher gestreckte Molekül gefaltet.

3) das gefaltete Präproinsulin-Molekül.

4) Abspaltung von Signalpeptid und C-Peptid:

  • Beim Durchtritt durch die Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) entsteht durch Abspaltung der Signalsequenz das Proinsulin mit 84 Aminosäuren. Das Signalpeptid verbleibt in den Zisternen des ER.
  • Das Proinsulin verlässt das ER, wird in den Golgi-Apparat aufgenommen und gespeichert.
  • Bei Bedarf wird die C-Kette durch spezifische Peptidasen abgespalten. Damit hat das Insulin seine endgültige Struktur erreicht.

5) das Insulin-Molekül:

Es besteht nun aus zwei Peptidketten, der A-Kette mit 21 und der B-Kette mit 30 Aminosäuren, welche durch zwei Schwefelbrücken (Disulfidbrücken) zusammengehalten werden (A7-B7 und A20-B19). Eine dritte Disulfidbrücke verbindet die Cysteinreste der Positionen 6 und 11 der A-Kette.

   

Speicherung

  Die Insulinmoleküle werden in den Vesikeln des Golgi-Apparats, der an der Zellmembran der β-Zelle liegt, durch Zink-Ionen zu Hexameren gebunden und so stabilisiert gespeichert.

Die hohe Bindungsfreudigkeit von Insulinmolekülen an Zink hat mehrere wichtige Auswirkungen. Insulin ist in der Form von Hexameren nicht wirksam, auch nach dem Zerfall in Dimere noch nicht, sondern erst als Einzelmolekül. Diese Eigenschaft spielt bei den Insulinpräparaten eine wichtige Rolle. Bei schnellwirkenden Insulinpräparaten ist der zu langsame Zerfall der Molekülverbände unerwünscht und es wird nach Möglichkeiten gesucht, den Zerfall zu beschleunigen. Bei langwirkenden Insulinpräparaten wird die Zinkbindung zur Verlängerung der Wirkdauer durch hohe Zinkkonzentrationen gezielt verstärkt. Bei der Entwicklung von oralen Insulinpräparaten wird die Zinkbindung zur Kopplung von Insulin an Transportmoleküle genutzt.

Freisetzungsmechanismus

  Der wichtigste direkte Reiz zur Ausschüttung des Insulins aus der ß-Zelle ist ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose/l Blut). Daneben wirkt die Anwesenheit verschiedener Aminosäuren, freier Fettsäuren und einiger Hormone stimulierend auf die Insulinfreisetzung.

Durch die Hormone GIP und GLP-1 wird die ß-Zelle ebenfalls angeregt, Insulin auszuschütten; sie sind sogar für den Großteil der Insulinausschüttung nach Nahrungsaufnahme verantwortlich. Siehe Inkretin-Effekt.

Das Eindringen eines Glukose-Moleküls in die β-Zelle setzt eine Wirkungskette in Gang. Nachdem die Glukose durch den GLUT2-Transporter in die Zelle gelangt ist, wird sie durch Glykolyse verstoffwechselt. Das dabei entstehende ATP hemmt den Ausstrom von Kalium-Ionen. So kommt es durch den stark verminderten Kaliumausstrom zur Depolarisation. Das depolarisierte Membranpotenzial bewirkt eine Öffnung spannungsabhängiger Kalzium-Kanäle. Der Einstrom der Kalziumionen ist der entscheidende Reiz für die Verschmelzung der insulinhaltigen Vesikel mit der Zellmembran (Für Details siehe Blutzucker-Sensorsystem).

Die gespeicherten Insulinmoleküle werden durch Verschmelzen der Membranen (Exozytose) aus den β-Zellen in den Extrazellularraum und weiter in den Blutkreislauf freigesetzt. Dabei werden die Speicher-Hexamere aufgetrennt. Der Insulinspiegel im Blut steigt an.

Die biologische Halbwertszeit einzelner Insulinmoleküle im Blutkreislauf liegt bei circa fünf Minuten.[1] Diese kurze Zeitspanne zeigt, dass die physiologische Steuerung des Zuckerstoffwechsels im gesunden Körper sehr schnell funktioniert; diese Geschwindigkeit kann bei der Behandlung des Diabetes mellitus praktisch nicht erreicht werden.

Wirkungen

   

Insulinrezeptor

Das im Blut zirkulierende Insulin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an Insulinrezeptoren.

Diese werden von nahezu allen Zellen in unterschiedlicher Anzahl exprimiert. Die roten Blutkörperchen exprimieren beispielsweise nur wenige hundert Rezeptoren, Leberzellen und Fettzellen dagegen mehrere Hunderttausend.

Die Insulinrezeptoren sind innerhalb der Zellmembran lokalisiert und gehören somit zur Gruppe der Transmembranrezeptoren bzw. integralen Membranproteine. Es handelt sich in diesem Fall um heterotetramere Glykoproteine, d.h. sie bestehen aus 4 Untereinheiten, zwei extrazellulären α-Untereinheiten und zwei die Zellmembran durchspannenden β-Untereinheiten. Die α- und β-Untereinheiten sind jeweils durch Disulfidbrücken kovalent miteinander verbunden. An jede α-Untereinheit kann je ein Molekül Insulin binden. Die β-Untereinheiten besitzen eine sogenannte Tyrosinkinase-Aktivität.

Wenn Insulin an die α-Untereinheiten bindet, kommt es zu einer Konformationsänderung und einer damit verbundenen Aktivierung der Tyrosinkinase der β-Untereinheiten. Infolgedessen werden Tyrosin-Reste der β-Untereinheiten ATP- bzw. energieabhängig phosphoryliert. Da die β-Untereinheiten ihre eigenen Tyrosin-Reste phosphorylieren, bezeichnet man diesen Vorgang auch als Autophosphorylierung. Hierdurch kommt es wiederum zu einer Konformationsänderung und es werden Bindestellen für eine Vielzahl von intrazellulären Adapterproteinen frei, die verschiedene Signalwege in Gang setzen. Der Insulinrezeptor dient also zusammenfassend der Signalübertragung vom Zelläußeren ins Zellinnere.

Signalwege

Das Insulinsignal wird über obengenannte Adapterproteine durch die Bildung von Signalkomplexen an verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden gekoppelt. Drei Hauptkaskaden verbreiten das durch den Insulinrezeptor erzeugte Signal, der PLC/IP3-Signalweg, der MAP-Kinase-Signalweg und der PI3K-Weg. Diese Signalwege stossen vielfältige Prozesse in der Zelle an, wie beispielsweise die rasche Glucoseverarbeitung, die Lipid- und Protein-Verstoffwechslung, wie auch die dazu notwendige Genexpression.[2]

1) PLC/IP3-Weg
Phospholipase C (PLC) reagiert nicht nur auf Signale von 7-Transmembranhelix-Rezeptoren (7TMR), sondern auf solche des Insulin Rezeptors (InsR). Aus Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) werden damit die second messenger Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) und Diacylglycerin freigesetzt, die zusammen Proteinkinase C (PKC) aktivieren. Ein Substrat der Proteinkinase C ist der Natrium-Protonen-Antiporter, der bei Na+-Einstrom gleichzeitig H+ aus der Zelle pumpt und damit den pH-Wert des Cytosols leicht anhebt. Diese Milieuänderung hat die Aktivierung des Schlüsselenzyms Phosphofructokinase und damit erhöhten Glucoseverbrauch zur Folge.
2) MAP-Kinasekaskade
Dieser Weg aktiviert die Insulin-stimulierte Proteinkinase (ISPK). Diese phosphoryliert und aktiviert die Proteinphosphatase PP1G. PP1G dephosphoryliert Glykogen-Synthase, die hierdurch aktiviert wird. Durch diesen Vorgang wird Glucose (bei hoher Energieladung) dem Glykogenspeicher zugeführt.
Siehe hierzu den Artikel Blutzucker.
3) PI3K-Weg
Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) phosphoryliert Membrankomponenten, d. h. Phosphatidylinosite an der 3-Position, wodurch Weg 1 gesperrt wird. Diese Gruppe von Phospholipiden dient stattdessen als Membran-Anker für Proteinkinase B (PKB), die dann durch eine andere Phosphatidylinosit-abhängige Proteinkinase (PDK) aktiviert werden kann. PKB bewirkt, dass Vesikel, mit dem sonst auf der Zelloberfläche nicht vorhandenen Glucose-Transporter 4 (GLUT4) mit der Zellmembran in Muskel- und Fettzellen verschmelzen. Dadurch wird GLUT4 funktionsfähig und es kann Glukose vermehrt für die Energiegewinnung herangezogen werden. Über diesen Mechanismus wird der Blutglukosespiegel rasch und effektiv gesenkt.

Die drei geschilderten Wege bewirken also ein Sinken des Blutglucosespiegels durch

  • Förderung der Glucose-Aufnahme (GLUT4-Translokation zur Zelloberfläche)
  • Förderung der Glucose-Speicherung (Glykogen-Synthese) in der Leber und den Muskeln

Dieses Signal wird durch Anschalten Glucose-verbrauchender Wege beantwortet. Unterstützende Maßnahmen bestehen im Abschalten Glucose-liefernder Wege, so zum Beispiel durch Abbau des second messenger cAMP über eine Phosphodiesterase.

Glukoseaufnahme im Muskelgewebe

Insulin erhöht in der Muskulatur und im Fettgewebe die Permeabilität der Zellmembran für Glucose. Dabei ist zu beachten, dass nicht die Membran selbst permeabler wird, sondern dass vermehrt Carrier-Proteine für Glucose aktiviert werden. Dieses Carrier-Protein ist GLUT4, ein hochaffiner, insulinabhängiger Glucose-Transporter, welcher die Glucose durch erleichterte Diffusion (passiver Transport) in die Zelle transportiert. Folgende physikalische Eigenschaften sind für GLUT4 relevant: sättigbar, nicht aktivierbar bzw. inaktivierbar d.h. Regulation nur durch insulinabhängigen Einbau bzw. Ausbau.

Glukoseaufnahme im Gehirn

Nervenzellen (und Erythrozyten) nehmen Glucose insulinunabhängig auf. Bei einer Insulinüberdosis nehmen die insulinabhängigen Zellen mehr Glucose auf und für die insulinunabhängigen bleibt weniger übrig. Im Allgemeinen besteht bei Hypoglykämie die Gefahr, dass das Nervensystem beschädigt wird.

Auf- und Abbau von Fettgewebe

Insulin hemmt die Lipolyse im Fettgewebe und somit den Abbau von Fett.

Förderung des Zellwachstums

Eine weitere zentrale Funktion des Peptidhormons Insulin besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die für Kontrolle und Ablauf des Zellzyklus von großer Bedeutung sind. Diese Insulinwirkung ist bei Diskursen über Insulinpräparate ein Thema.

Insulin und die Regelung des Blutzuckerspiegels

Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen und Regulierung der Zwischenspeicherung in der Leber in Rahmen der Regelung des Blutzuckerspiegels:

  • In der Leber und der Muskulatur werden die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate als Glykogen gespeichert. Dies hat ein Absinken der Glucosekonzentration im Blut zur Folge. Die Glukoseaufnahme in die Leberzellen erfolgt insulinunabhängig über GLUT2.
  • In der Leber, dem Fettgewebe und der Muskulatur wird unter Insulineinfluss die Triglyceridsynthese stimuliert. Substrate dafür sind neben den Kohlenhydraten mit der Nahrung aufgenommene Lipide.
  • In den drei genannten Geweben werden Aminosäuren verstärkt aufgenommen und für die Proteinsynthese verwendet.

Die metabolischen und mitogenen Effekte von Insulin werden über die Bindung an dessen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielgewebe Leber, Muskel und Fett initiiert.

  • Insulin induziert weiterhin die Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel.
  • Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Glucosemetabolismus.

Gegenspieler

Fällt der Blutzuckerspiegel im Körper unter einen Wert von 80 mg/dl ab, wird die Insulinproduktion bereits stark reduziert.

Sinkt der Blutzucker weiter ab, treten verschiedene Gegenspieler des Insulins auf:

Die Spiegel dieser gegenregulierenden Hormone steigen bereits deutlich an, wenn der Blutzucker unter 60 mg/dl absinkt.

Beim Typ 1 Diabetes ist oft auch der Gegenregulationmechanismus gestört, was zu zusätzlichen Problemen mit Hypoglykämien führt.

Somatostatin hat einen hemmenden Einfluss auf die Sekretion von Insulin und Glucagon, da er als allgemeiner Hemmer im Körper fungiert.

Arzneistoff

 

Hauptartikel: Insulinpräparat, Insulintherapie

In der Insulintherapie werden verschiedene Insulinpräparate verwendet. Die wichtigste und am längsten verwendete Verabreichungsart ist die Injektion. Neueren Datums sind Präparate zur Inhalation. Diese Applikationsart wird allerdings nur angewendet, wenn eine Injektion bei dem Patienten nicht in Frage kommt. Oral gegeben ist Insulin unwirksam, da die Eiweißketten im Magen-Darm-Trakt von körpereigenen Enzymen abgebaut werden, bevor sie ihre Wirkung entfalten können. Es gibt aber Entwicklungen, Insulinmoleküle in Nanopartikel einzuschließen und so das Insulin "unverdaut" in den Blutkreislauf einzuschleusen.[3]

Insulin steht auf der Liste der verbotenen Doping-Substanzen[4], da es in mehreren Bereichen missbraucht wird. Da Insulin der durch Somatotropin verringerten Glukoseaufnahme in die Muskelzellen entgegen wirkt, wird es oft zur Kompensation dieser unerwünschten Nebenwirkung verwendet (siehe auch Anabolikum). Andere Anwendungen sind die Förderung der Füllung der Glykogenspeicher bei Ausdauersportlern und die Unterstützung des Aufbaus von Muskelmasse.[5]

In der Vergangenheit gab es Versuche, Insulin im Rahmen so genannter Insulinschocktherapien zur Behandlung psychischer Krankheiten einzusetzen. Dieses Verfahren wird heute jedoch nicht mehr praktiziert.

Stoffwechselstörungen

Insulin spielt eine Rolle bei folgenden Stoffwechselstörungen:

  • Diabetes mellitus
  • Insulinresistenz
  • Metabolisches Syndrom
  • Hyperinsulinismus
  • Insulinom
  • Insulinmast

Zeittafel zur Forschungsgeschichte

Hauptartikel: Geschichte der Diabetologie
1906 - Der deutsche Internist Professor Ludwig Zuelzer führte am 21. Juni 1906 erstmals eine Injektion mit einem von ihm isolierten und von der Firma Schering hergestelltem Kälberpankreasextrakt namens Acomatol am Menschen durch.
1869 - Paul Langerhans entdeckt die Inselzellen im Gewebe der Bauchspeicheldrüse.
1889 - Oskar Minkowski und Joseph von Mering entfernen an Hunden die Bauchspeicheldrüse und lösen dadurch Diabetes mellitus aus. Kurz darauf werden die Inselzellen als endokrines (hormon-produzierendes) Gewebe vermutet.
1909- taucht erstmals der Begriff Insulin „von den Inseln“ kommend auf.
1916 gelang es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen.
1921 gelang auch Frederick Banting und Charles Best die Extraktion von Insulin, sie nannten es „isletin“.
1923 erhielten Frederick Banting und John James Richard Macleod den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung des Insulins.
1928 gelang Oskar Wintersteiner der Nachweis, dass Insulin ein Protein ist.
1958 - Der Nobelpreis geht an Frederick Sanger für seine Arbeiten über die Struktur der Proteine, besonders des Insulins.
1963gelang Professor Helmut Zahn und seinem Team die weltweit erste chemische Synthese des Insulins.
1982gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien in großer Menge herzustellen.
1996 - Lyspro/Humalog war das erste schnellwirkende Insulinanalogon.

Einzelnachweise

  1. Helmut Schatz (Hrsg.): Diabetologie kompakt. 4. Auflage. 2006, ISBN 3-13-137724-0
  2. Saltiel AR, Kahn CR: Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism Nature. 2001 Dec 13;414(6865):799-806. PMID 11742412
  3. [1] Preparation and Characterization of Nanoparticles Shelled with Chitosan for Oral Insulin Delivery
  4. http://www.nada-bonn.de/uploads/tx_nfdownloads/The_Prohibited_List_2007.pdf
  5. http://www.dopingnews.de/Insulin.htm
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Insulin aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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