02.12.2022 - Hokkaido University

Automatisierte Vorhersage chemischer Reaktionen: Jetzt in Stereo

Verfahren zur Suche nach Reaktionswegen sagt die genaue Stereochemie perizyklischer Reaktionen nur anhand der Struktur des Zielmoleküls voraus

Forscher des Institute for Chemical Reaction Design and Discovery (WPI-ICReDD) haben den erweiterten Einsatz einer Berechnungsmethode mit der Bezeichnung Artificial Force Induced Reaction (AFIR) demonstriert, mit der perizyklische Reaktionen mit genauer Stereoselektivität allein auf der Grundlage von Informationen über das Zielproduktmolekül vorhergesagt werden können. Die genaue Vorhersage der Stereochemie eines Moleküls - d. h. der 3D-Anordnung der Atome, aus denen das Molekül besteht - ist ein Novum für eine solche automatische Methode zur Suche nach Reaktionswegen. Diese Studie dient als Beweis für das Konzept, dass die AFIR-Methode das Potenzial hat, neue Reaktionen mit spezifischer Stereochemie zu entdecken.

In dieser Studie wird AFIR zur Berechnung retrosynthetischer oder umgekehrter Reaktionen verwendet, die von Produktmolekülen zu Ausgangsstoffen führen. Bisher wurde AFIR zur Vorhersage kleiner, einfacher Reaktionen verwendet, aber genaue stereochemische Vorhersagen waren unerreichbar, was die Anwendbarkeit der Technik einschränkte. In dieser Studie haben die Forscher diese Hürde überwunden, indem sie die AFIR-Methode auf eine wichtige Klasse chemischer Reaktionen, die so genannten perizyklischen Reaktionen, angewandt haben, die häufig in biologischen Prozessen vorkommen, darunter auch bei der Synthese von Vitamin D.

Eine Schlüsseleigenschaft perizyklischer Reaktionen ist, dass sie die gleiche stereochemische Beziehung aufweisen, unabhängig davon, ob die Reaktion in Vorwärts- oder Rückwärtsrichtung abläuft. Dies ermöglichte es dem Team, die für die Rückwärtsreaktion berechnete Stereochemie zur genauen Vorhersage der Stereochemie für die Vorwärtsreaktion zu verwenden. Bemerkenswert ist, dass AFIR auch die Stereochemie für eine Reaktion korrekt vorhersagen konnte, die gegen die Woodward-Hoffman-Regeln verstößt, die normalerweise das Verhalten von perizyklischen Reaktionen bestimmen. Die Fähigkeit dieser Technik, Ausnahmen von diesen Standardregeln vorherzusagen, zeigt das Potenzial dieser automatisierten Methode, unintuitive Reaktionen zu entdecken, die sonst vielleicht übersehen würden.

Perizyklische Reaktionen sind auch deshalb vorteilhaft für Berechnungen, weil sie konzertiert ablaufen, d. h. alle Bindungsbrüche und Bindungsbildungen erfolgen in einem einzigen Schritt. Da solche Reaktionen nicht über ionische Zwischenstufen ablaufen, ist es für Lösungsmittelmoleküle schwierig, die Reaktion zu verändern, und die Forscher können Lösungsmitteleffekte bei ihren Berechnungen ignorieren. Solche Berechnungen sind einfacher durchzuführen und ermöglichen daher die Behandlung komplexerer Moleküle. In dieser Studie hat AFIR erfolgreich Moleküle mit bis zu 52 Atomen behandelt, was mehr als das 2,5-fache der Größe von Molekülen in früheren Studien ist.

Wichtig ist, dass die einzige Information, die für den Einsatz von AFIR benötigt wird, die Struktur des gewünschten Produktmoleküls ist, so dass die Forscher ein Molekül eingeben können, das sie herstellen wollen, und dann praktisch den Rückspulknopf drücken können, um vielversprechende Ausgangsmaterialien zu finden. Die Ausweitung der Nutzung von AFIR auf größere Moleküle und stereospezifische Prozesse eröffnet neue Wege für die automatisierte Reaktionsfindung.

Hauptautor Tsuyoshi Mita war ebenfalls von der Bedeutung eines automatisierten Ansatzes für die Nachbildung historisch bedeutender Reaktionen beeindruckt.

"Die Woodward-Hoffmann-Regeln wurden in den 1960er Jahren aufgestellt, und ich denke, es ist sehr tiefgreifend, dass wir 60 Jahre später in der Lage sind, automatisierte Methoden zur Suche nach Reaktionspfaden zu verwenden, um die Ausgangsstoffe einer Reaktion mit einer Stereochemie vorherzusagen, die diesen Regeln folgt", sagte der Hauptautor Tsuyoshi Mita. "Die Endiandrinsäure C wurde 1982 von Nicolau auf der Grundlage der Biosynthesehypothese von Black synthetisiert, und ich freue mich sehr, dass wir in dieser Arbeit mit Hilfe quantenchemischer Berechnungen nachstellen konnten, was in ihren Köpfen vorging. Ich bin sowohl ein organischer Synthesechemiker als auch ein Anwender der AFIR-Methode, und dieses Projekt hat mich wieder einmal an die Leistungsfähigkeit der AFIR-Methode erinnert."

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