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Cholecalciferol



Strukturformel
Allgemeines
Trivialname Vitamin D3
Andere Namen
  • Cholecalciferol
  • Calciol
  • (3β,5Z,7E)-9,10-Secocholesta- 5,7,10(19)-trien-3-ol
  • 3-[2-[7a-Methyl-1-(6-methylheptan-2-yl)- 2,3,3a,5,6,7-hexahydro- 1H-inden-4-yliden] ethyliden]-4-methyliden- cyclohexan-1-ol
Summenformel C27H44O
CAS-Nummer 67-97-0
Kurzbeschreibung farbloser Feststoff
Vorkommen vor allem Fettfische
Physiologie
Funktion Vorstufe des Calcitriol, als solches: Regulierung des Calcium-Haushalts, Reifung von Immunzellen
Täglicher Bedarf 5–12,5 µg
Folgen bei Mangel Rachitis, Osteomalazie
Überdosis 50 µg/Tag (>10. Lj.), 25 µg/Tag (0–10. Lj.)[1]
Eigenschaften
Molare Masse 384,64 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt 84,5–87 °C
Siedepunkt Zersetzung
Löslichkeit fettlöslich, im Blut zu 50–80 % proteingebunden (an VDBP)
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung aus RL 67/548/EWG, Anh. 1
R- und S-Sätze R: 24/25-26-48/25
S: (1/2-)28-36/37-45
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

  Cholecalciferol (kurz Calciol), Vitamin D3 (kurz D3) ist das physiologisch im Menschen vorkommende Vitamin D. Da es im Körper mit Hilfe von UV-B-Licht in der Haut gebildet werden kann, ist der historische Begriff Vitamin nicht korrekt. In der Nahrung kommt es im Wesentlichen in Fettfischen vor oder wird den Lebensmitteln als Nahrungsergänzungsmittel zugefügt. Es hat im Körper die Funktion eines Prohormons und wird über eine Zwischenstufe zu dem Hormon Calcitriol umgewandelt.

Das endokrine Vitamin-D-System spielt eine wesentliche Rolle für die Regulierung des Calcium-Spiegels im Blut und für den Aufbau einer physiologischen Knochenarchitektur. Ein Vitamin-D-Mangel führt zu einer Reihe Veränderungen im Stoffwechsel, die mittelfristig zu den Krankheiten Rachitis bei Kindern und Osteomalazie bei Erwachsenen führen.

Die Forschung seit den 1990er Jahren konnte zeigen, dass das Vitamin-D-System darüber hinaus in verschiedensten anderen Geweben im wesentlichen autokrine Funktionen hat, welche die Zelldifferenzierung, die Hemmung der Zellproliferation, die Apoptose, die Immunmodulation und die Kontrolle anderer hormonaler Systeme umfasst. Daraus folgend, ist ein subklinischer Vitamin D-Mangel ein unabhängiger Risikofaktor für:

  • Autoimmunkrankheiten (wie z. B. Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus Typ 1, Systemischer Lupus erythematodes),
  • Hautkrankheiten wie z. B. Psoriasis,
  • Infektionskrankheiten wie z.B. Tuberkulose sowie
  • Bluthochdruck
  • Vitamin D und Calcium sind protektiv bezüglich Dickdarmkrebs[2]

Ferner ist das Vitamin-D-System wichtig für die Entwicklung und Funktion des Nerven- und Muskelsystems.

Bei allen nicht-infektiösen dieser Erkrankungen handelt es sich um Zivilisationskrankheiten, deren Zusammenhang zum Vitamin D und zum Sonnenlicht nicht sofort offensichtlich ist, und die zum größten Teil multifaktoriell verursacht sind; ein Vitamin-D-Mangel bzw. Lichtmangel scheint ein Faktor zu sein.

Inhaltsverzeichnis

Weitere Vitamin D Formen

Neben dem im Körper wirksamen Vitamin D3 werden die folgenden Substanzen aus der Vitamin D-Klasse unterschieden:

  • Vitamin D1: Verbindung von Ergocalciferol (D2) und Lumisterol, 1:1
  • Vitamin D2: Calciferol, genauer: Ergocalciferol (synthetisiert aus Ergosterol)
  • Vitamin D4: 22,23-Dihydroergocalciferol (gesättigte Form von Vitamin D2)
  • Vitamin D5: Sitocalciferol (synthetisiert aus 7-Dehydrositosterol)

Geschichte

Die Entdeckung von Vitamin D ist mit der Suche nach einem Heilmittel für Rachitis verknüpft.[3] Im Jahr 1919 konnte gezeigt werden, dass die Heilung von Rachitis durch Bestrahlung mit künstlich erzeugtem UV-Licht möglich ist[4], zwei Jahre später wurde dies ebenfalls durch die Bestrahlung mit normalem Sonnenlicht nachgewiesen.[5] Unabhängig von diesen Erkenntnissen war etwa zeitgleich der britische Arzt Sir Edward Mellanby davon überzeugt, dass Rachitis durch ein Ernährungsdefizit ausgelöst werde und konnte ebenfalls 1919 an Experimenten mit Hunden zeigen, dass Rachitis durch Butter, Milch und insbesondere Lebertran geheilt werden konnte. Er hielt daraufhin das erst kurz zuvor in Lebertran entdeckte Vitamin A für den auslösenden Faktor. Es war bekannt, dass Vitamin A durch Oxidation zerstört wird. Lebertran verliert deshalb nach oxidativer Behandlung die Fähigkeit, Nachtblindheit zu heilen. So behandelter Lebertran war jedoch weiterhin in der Lage Rachitis zu kurieren. Der Chemiker McCollum in Zusammenarbeit mit dem Kinderarzt John Howland schlossen daraus, dass ein weiter Stoff unabhängig vom bekannten Vitamin A für diesen Effekt verantwortlich war.[6] Als das vierte gefundene Vitamin (nach den Vitaminen A, B und C) wurde es daraufhin „Vitamin D“ genannt.

Vitamin D3 – Vitamin oder Prohormon?

Die meisten Wirbeltiere, einschließlich des Menschen, decken einen Großteil ihres Vitamin-D-Bedarfes durch Sonnenbestrahlung ihrer Haut. Insgesamt wird die Photosynthese des Vitamin D in der Evolution seit über 750 Millionen Jahren von Organismen genutzt und kommt schon bei bestimmten Planktonarten vor (Phytoplankton coccolithophor Emeliani huxleii).[7] Somit ist Vitamin D eigentlich kein Vitamin.

Definitionsgemäß sind Vitamine Substanzen, die der Körper selbst nicht herstellen kann, aber zum Leben benötigt und daher zugeführt werden müssen. Die Vorstufen des sogenannten Vitamin D werden aber vom Körper selbst hergestellt. Im übertragenen Sinne ist also das notwendige „Vitamin“ das Sonnenlicht, das zum im Körper vorhandenem Provitamin 7-Dehydrocholesterol (der Ausgangssubstanz der Vitamin-D-Synthese) hinzukommen muss. Vitamin D3 wird also aus historischen Gründen als Vitamin bezeichnet. Aufgrund seiner endogenen Synthese und der Tatsache, dass seine Wirkung neben dem Syntheseort auch andere Gewebe betrifft, müsste Vitamin D3 als Prohormon bezeichnet werden. Über die Substanz „Vitamin D3“ ist also eigentlich das „in das Reagenzglas gebannte Sonnenlicht“ (Meinhard von Pfaundler *1872, †1947) wirksam.

Photosynthetische Bildung von Vitamin D3

In der Haut sind die höchsten Konzentrationen des 7-Dehydrocholesterols im Stratum spinosum und Stratum basale vorhanden. Beim Menschen und den meisten Säugetieren ist 7-Dehydrocholesterol für die Vitamin-D-Bildung reichlich vorhanden (eine Ausnahme sind z. B. Hauskatzen).  

  1. Wird 7-Dehydrocholesterol mit UVB-Licht mit Wellenlängen im Bereich 290–315 nm und einer Intensität von mindestens 18 mJ/cm2[9] bestrahlt, kann im 7-Dehydrocholesterol durch eine photochemisch induzierte 6-Elektronen konrotatorische elektrocyclische Reaktion der B-Ring aufgebrochen werden: Es entsteht Prävitamin D3.
  2. Das Prävitamin D3 ist thermodynamisch instabil und erfährt einen (1-7)sigmatropen Shift eines Protons von C-9 nach C-10 mit nachfolgender Isomerisation: Es entsteht Vitamin D3. Das Vitamin D3 gelangt in das Blut und wird dort vor allem an das Vitamin-D-bindende Protein (DBP) gebunden zur Leber transportiert, wo es weiter zu 25(OH)Vitamin D3 hydroxyliert wird. Im Reagenzglas sind 80% des Prävitamin-D3 zu Vitamin D3 innerhalb von 3 Tagen isomerisiert, in der Haut ist dies nach 8 Stunden geschehen.[7]

Selbstregulation der Vitamin D3-Bildung

Wenn eine bestimmte Menge 7-Dehydrocholesterol im Reagenzglasversuch mit simuliertem äquatorialem Sonnenlicht bestrahlt wird, ist nach einigen Minuten ca. 20% der Ausgangsmenge zu Prävitamin D3 umgewandelt. Diese Menge an Prävitamin D3 bleibt bei weiterer Bestrahlung in einem konstanten Gleichgewicht, denn auch Prävitamin-D3 ist photolabil und wird durch weitergehende UVB-Bestrahlung während der nächsten 8 Stunden zu dem physiologisch inaktiven Lumisterol und zu Tachysterol abgebaut, bevor es zu Vitamin D3 isomerisiert. In dieser Zeit sinkt das 7-Dehydrocholesterol auf ca. 30 % der Ausgangsmenge ab. (Unter unnatürlicher Schmalspektrum-UVB-Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 290 bis 300 nm wird dagegen 65 % des ursprünglichen 7-Dehydrocholesterols in Prävitamin D3 umgewandelt).[7]

Auch das aus Prävitamin D3 entstandene Vitamin D3 ist photolabil: Kann das Vitamin D3 nicht schnell genug im Blut abtransportiert werden, entstehen aus ihm durch UVB- und UVA-Strahlung (bis zu 345 nm) mindestens drei weitere, unwirksame Produkte: Suprasterol-1 und -2 und 5,6-Transvitamin D3.

So wird bei einer kurzen Sonnenlichtbestrahlung (mit genügend hohem UVB-Anteil) über einige Minuten ähnlich viel Vitamin D3 gebildet wie bei einer vergleichbaren Bestrahlung über längere Zeit. Hierdurch schützt sich der Körper kurzfristig vor einer Vitamin-D-Intoxikation durch zu viel Licht.

Langfristig schützt sich der Körper vor einer Vitamin-D-Intoxikation durch eine vermehrte Bildung von Melanin in der Haut, welches UV-Licht der Wellenlängen 290–320 nm resorbiert (Bräunung, dunkler Hauttyp in südlichen Ländern).

Der 7-Dehydrocholesterolgehalt der Haut sinkt mit dem Alter. Ferner nimmt beim Menschen im Alter die Fähigkeit der Haut, Vitamin D3 zu bilden, ungefähr um den Faktor 3 ab im Vergleich zu einem 20-jährigen Menschen.[7]

Für die blasse Haut eines hellhäutigen, jungen, erwachsenen Menschen ist die minimale Erythemdosis (wenn die Haut anfängt, rot zu werden) an einem sonnigen Sommermittag auf 42° Breite in Meereshöhe (entsprechend Boston, Barcelona oder Rom) nach 10 bis 12 Minuten erreicht, ein dunkelhäutiger Mensch benötigt entsprechend 120 Minuten. Wird die Haut dieser Menschen entsprechend ganzkörperbestrahlt, gibt sie innerhalb der nächsten 24 Stunden soviel Vitamin D3 an das Blut ab, wie wenn sie 10.000 bis 20.000 IE Vitamin D3 über die Nahrung zu sich nehmen würden (10.000 [IE] entsprechen 250 µg). Dies ist verglichen mit den Nahrungsempfehlungen (200–500 IE Vitamin D3 täglich) eine große Menge.[9] Eine starke Vitamin D3-Bildung in der Haut ist also schon bei einer kurzen aber intensiven Sonnenbestrahlung mit hohem UVB-Anteil möglich.

Vitamin-D-Bildung im Winter

Je höher der Sonnenstand, desto kürzer ist der Weg des Sonnenlichtes durch die Atmosphäre. Das kürzerwellige UVB-Licht wird durch die Atmosphäre wesentlich stärker absorbiert. Deshalb ist die Höhe des Sonnenstandes ein entscheidender Faktor für die Vitamin-D3-Bildung in der Haut.[7] Wird sie bei sonst guten Lichtbedingungen ganztägig so unterschritten, dass kein Vitamin-D3 mehr in der Haut gebildet werden kann, spricht man von dem „Vitamin-D-Winter“[10], der eigentlich ein „Vitamin-D-Polarwinter“ ist. Des Weiteren spielt für die Lichtintensität eine Rolle die Bewölkung, das Ozon, die Höhe über dem Meeresspiegel, die Beschaffenheit der Erdoberfläche usw.. Ab einer bestimmten Summe UVB-Licht absorbierender Faktoren ist die Lichtintensität zu gering, um noch Vitamin-D3 in der Haut bilden zu können. Es existiert ein internetbasierter Rechner, der für einen einzugebenden Ort, Zeit und andere Bedingungen berechnet, wie lange die täglichen Lichtverhältnisse eine Vitamin-D-Bildung in der Haut maximal erwarten lassen.

Gemäß diesem Rechner beginnt ein Vitamin-D-Polarwinter sicher oberhalb des 52. Breitengrades (London, Ruhrgebiet), es kann also nördlich von dieser Grenze im Winter hier ganztägig kein Vitamin D3 mehr in der Haut gebildet werden. Das diesem Rechner zugrundeliegende Modell habe aber noch unsichere Voraussetzungen[10], so dass möglicherweise der Vitamin-D-Winter doch schon weiter südlich beginnen könne, wie amerikanische Forscher publizieren: Sie schreiben, dass während der 4 dunklen Monate oberhalb einer Breite von 42° (Boston, Rom, Barcelona) auch mittags kein nennenswertes Vitamin D3 mehr über die Haut gebildet werden könne, oberhalb des 52. Breitengrades (Edmonton, London, Düsseldorf, Berlin) sistiere die Vitamin-D-Bildung in der Haut während der 6 dunklen Monate weitgehend. Unterhalb des 37. Breitengrades (Los Angeles, Sizilien) sei dagegen eine ausreichende Vitamin-D-Biosynthese sicher über das ganze Jahr möglich.[7][11]

In den gemäßigten Breiten steigt die Vitamin-D-Bildung in der Haut mit der Höhe des Sonnenstandes exponentiell an und ist daher stark jahreszeitabhängig. Bei niedrigem Sonnenstand mit vorwiegendem UVA-Anteil des Sonnenlichtes ist die Grenze zwischen effektiver Vitamin-D-Bildung in der Haut und Sonnenbrand schmal oder eben gar nicht erreichbar.

Zivilisationskrankheit Vitamin-D3-Mangel

Vor ungefähr einer Million Jahren migrierten erstmals kleine, wahrscheinlich zunächst dunkelhäutige Menschengruppen aus Afrika langsam Richtung Norden. Je weiter sie im Norden wohnten, desto heller wurde über längere Zeiträume ihre Haut und konnte so das knapper werdende UVB-Licht für die Vitamin-D-Bildung besser nutzen.[9] Die einzige Ausnahme bilden die Inuit, die erst seit relativ kurzer Zeit die Arktis bewohnen und ihren Vitamin-D-Bedarf durch die Nahrung decken (Fettfische).

Evolutionär nicht angepasst sind wir an vergleichsweise sehr moderne Lebensumstände: Weitgehendes Leben in geschlossenen Räumen, unter Glas, bei künstlichem Licht, unter einer UVB-Licht-filternden Smogglocke, konsequente Benutzung von Sonnencreme (die teilweise gezielt UVB-Licht filtert) oder weitgehend vollständige Bedeckung der Haut mit Kleidern unter freiem Himmel. Schon im alten Rom war die Mangelerkrankung Rachitis beschrieben worden; besonders in den Zeiten der Industrialisierung im 18., 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts war sie insbesondere in den Industriestädten Europas und Nordamerikas weitverbreitet.[12] In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts erkannte man den Zusammenhang zwischen Rachitis, Sonnenlicht und Vitamin D3.

Eine nicht optimale Vitamin-D-Versorgung könne aber auch heute noch in breiten Bevölkerungsschichten in epidemiologischen Untersuchungen festgestellt werden.[11] Wenn Menschen mit dunkler Haut heute in höheren Breiten leben, vergrößert sich ihr Risiko für einen Vitamin-D-Mangel zusätzlich. Besonders während der Schwangerschaft kann Vitamin-D-Mangel entstehen. Die Supplementation von Vitamin-D in der Schwangerschaft kann unzureichend sein. Defizite fanden Lisa Bodnar und Kollegen in einer Studie bei 80 Prozent der Afroamerikanerinnen und knapp der Hälfte der weißen US-amerikanischen Frauen und dies obwohl neun von zehn der insgesamt 400 Schwangeren eine Vitamin-Supplementation betrieben.[13]

Vitamin D3 in Nahrungsmitteln

Unter nicht immer und überall gegebenen optimalen Bedingung (siehe oben) kann die Haut eines jungen erwachsenen Menschen 10.000 bis 20.000 IE (also 250 bis 500 µg) Vitamin D täglich bilden. Dagegen enthalten nur wenige Nahrungsmittel Vitamin D3 in vergleichbaren Mengen. Es findet sich vor allem in Fettfischen.

Der Vitamin-D3-Gehalt einiger ausgewählter Lebensmittel zeigt die meistens geringe Rolle der Nahrung für die Vitamin-D-Versorgung: (1 µg entspricht 40 IE )

Nahrungsmittel µg / 100gReferenz
Lebertran 330 ?
Dorschleberöl 210 ?
Hering 31 ?
Lachs 16 ?
Sardine 7,05 ?
Kalbfleisch 3,8 ?
Hühnerei 3,5 ?
Leber (Rind) 1,7 ?
Leber (Geflügel) 1,3 ?
Kabeljau 1,3 ?
Sahne 1,1 ?
Kuhmilch 0,08 ?
industriell hergestellte Säuglingsmilch in Deutschland 1–2 µg/100kcal [1]
Muttermilch 0,01–0,12 [1]

Industriell hergestellte Säuglingsmilch muss in den USA mit 1 bis 2,5 µg / 100 kcal supplementiert sein, Säuglinge, die gestillt werden oder weniger als 500ml dieser Formelnahrung trinken, sollen täglich 200 IE (5µg) Vitamin D3 bekommen.[14]

In Pilzen (z. B. Hefen) ist das Mycosterin Ergosterin enthalten, welches sich bei ausreichender UV-Licht- Bestrahlung in biologisch aktives Ergocalciferol (Vitamin D2) umwandeln kann. Auch andere Pflanzen enthalten dies in Spuren.

Mit der Nahrung aufgenommenes Vitamin D wird rasch im Dünndarm resorbiert und gelangt mit den Fetten zusammen über die Lymphe in die Blutbahn. Dort hat es eine Halbwertzeit von 19 bis 25 Stunden.[15] In dieser Zeit wird es entweder im Fettgewebe abgelagert oder in der Leber zu 25(OH)Vitamin D3 hydroxliert.

In den USA und in Kanada wird die Trinkmilch regelmäßig mit 10 µg Vitamin D3 pro Liter substituiert. In Großbritannien, Irland und Australien dürfen Frühstückscerealien und Margarine mit Vitamin D3 substituiert werden. In Norwegen und Japan trägt der Fettfischkonsum zur Vitamin-D-Versorgung durch die Nahrung bei. In den meisten anderen Ländern wird mit der Nahrung kaum Vitamin D3 aufgenommen. Die tägliche Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung ist ungefähr wie folgt (1 µg entspricht 40 IE Vitamin D3):

Bevölkerungsgruppe tägliche Vitamin-D3-Aufnahme davon supplementiertes Vitamin D3Referenz
junge, weiße, amerikanische Männer 8,1 µg 5,1 µg [16]
junge, weiße amerikanische Frauen 7,3 µg 3,1 µg [16]
schwarze amerikanische Erwachsene 6,2 µg 4,3 µg [16]
britische Männer 4,2 µg 1,4 µg [16]
britische Frauen 3,7 µg 1,1 µg [16]
japanische Frauen 7,1 µg 0 µg [16]
norwegische Männer 6,8 µg 2,9 µg [16]
norwegische Frauen 5,9 µg 2,9 µg [16]
spanische Männer ca. 4 µg [16]
spanische Frauen ca. 3 µg [16]
deutsche Männer 4 µg [1]
deutsche Frauen 3,1 µg [1]
italienische Haushalte 3,0 µg [1]

Innerhalb dieser Bevölkerungsgruppen und zwischen den ausgewerteten Studien variieren diese Durchschnittsangaben aber erheblich.[16]

Biochemie von Vitamin D3 nach der Bildung

  Vitamin D3 wird, vor allem gebunden an das Vitamin-D-bindende Protein, über das Blut in die Leber transportiert. Dort wird es von den Cytochromen P450 CYP27A1 in Mitochondrienmembranen und CYP2R1 in den Mikrosomen zu Calcidiol (25(OH)Vitamin D3) hydroxyliert.[17] Dieses wird wieder an Vitamin-D-bindendes Protein gebunden in das Blut abgegeben und hat dort eine Halbwertzeit von ca. 19 Tagen.[15] Diese enzymatische Reaktion ist wahrscheinlich keiner nennenswerten Regulation unterworfen, da der 25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut ziemlich genau die längerfristige Vitamin D3-Versorgung der letzten 3–4 Monate widerspiegelt, während der Vitamin D3-Spiegel die Versorgung der letzten Stunden bis Tage anzeigt.

25(OH)Vitamin D3 ist also so etwas wie eine Speicherform des Vitamin D3. Eine solche muss es geben, um die großen Spitzen und Pausen der hauptsächlichen Vitamin-D-Versorgung durch das Licht abfangen zu können. Die mittel- bis längerfristige Vitamin-D-Versorgung eines Organismus lässt sich am besten über den Blutspiegel des 25(OH)Vitamin D3 bestimmen (näheres siehe unten).

Das so gebildete 25(OH)D3 gelangt nun, hauptsächlich wieder an das Vitamin-D-bindende Protein gebunden, zu seinen Zielgeweben wie zum Beispiel zu den Nieren, wo es dann zum Calcitriol (1α,25(OH)2Vitamin D3) aktiviert wird (siehe unten). Dieses erst ist der hauptsächlich aktivierende Ligand für den Vitamin-D-Rezeptor. Dieser letzte Aktivierungsschritt ist auf vielen Ebenen redundant und von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich reguliert, um immer an den momentanen Bedarf des Körpers und des Zielgewebes an die Vitamin-D-Wirkung angepasst zu sein.

25(OH)Vitamin D3 kann wahrscheinlich selbst auch, jedoch ca. 100 mal weniger als Calcitriol, den Vitamin-D-Rezeptor aktivieren. Dies kommt wahrscheinlich unter anderem bei einer Vergiftung mit Vitamin-D3 zum Tragen, wenn die letzte Regelung der Aktivierung des Vitamin D3 durch überhöhte 25(OH)Vitamin D3-Spiegel übergangen wird.[18]

Die Bestimmung des Vitamin D3-Spiegels im Blutserum reflektiert nur die Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung bzw. die Eigensynthese in der Haut während der letzten Stunden bis Tage; sie ist daher nur für Forschungszwecke interessant. Praktisch sinnvoller für eine Untersuchung des längerfristigen Vitamin-D-Status ist die Bestimmung des 25(OH)Vitamin D3-Spiegels im Blut, in das das Vitamin D3 in der Leber rasch umgewandelt wird (siehe oben). Die Halbwertzeit des 25(OH) Vitamin D3 in der Blutzirkulation ist je nach Vitamin-D-Gesamtstatus ungefähr 1–2 Monate. Bis sich nach einer Änderung der täglichen Vitamin-D-Zufuhr ein neues Fließgleichgewicht mit einem dann wieder stabilen Serumwert einstellt, vergehen bis zu vier Monate[1].

Das 25(OH)D3 lässt sich seit Anfang der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts bestimmen und ermöglichte ein weitergehendes Verständnis für die Physiologie des Vitamin D3.

Niedrige 25(OH)Vitamin D3-Spiegel

  Menschen aus südlichen Ländern, die viel der Sonne ausgesetzt sind und ihre Haut nicht komplett bedecken, haben häufig Serumkonzentrationen von 50 bis 90 ng/dl[11]. Allerdings konnte man bei israelischen Rettungsschwimmern mit derartigen Werten schon erhöhte Calciumausscheidungen im Urin feststellen.[1]

Ab einer Serumkonzentration von unter 30 ng/ml kompensiert der Körper mangelnde Vitamin-D-Wirkungen auf den Calciumhaushalt mit einem erhöhten Parathormon (s. u.). Ferner ist die Calciumabsorbtion im Darm ab einem 25(OH)Vitamin D3-Spiegel unter 30 ng/dl gebremst.

So geht man heute von folgender Bewertung der Serumkonzentration für 25(OH)D3 aus:

  • Werte unter 11 ng/ml bedeuten eine ernste Rachitisgefahr für Kleinkinder und Säuglinge.
  • Werte unter 20 ng/ml bedeuten einen langfristig relevanten Vitamin-D-Mangel (auch wenn eine manifeste Rachitis oder Osteomalazie nur evt. später auftritt).
  • Werte zwischen 30–60 ng/ml bedeuten eine physiologisch sicher ausreichende Versorgung.
  • Werte über 88 ng/ml bedeuten eine Vitamin-D-Überversorgung
  • Werte über 150 ng/ml bedeuten eine Vitamin-D-Intoxikation.[9][11]
  • Werte über 280 ng/ml führen zu ernsthaften Störungen in der Calciumhomöostase.[19]

Bezüglich dieser Normwerte differieren die Literaturangaben.

Interessant ist, dass der Blutspiegel über einen recht weiten Dosisbereich täglicher Vitamin D-Zufuhr von 20 µg bis 250–500 µg bei Erwachsenen in einem recht konstanten Bereich von 30 bis 88 ng/ml gehalten wird und erst bei noch höheren Supplementierungen rasch ansteigt. Diese obere Grenze entspricht der maximalen täglichen Bildung des Vitamin D3 in der Haut.[1]

Häufigkeit niedriger 25(OH)Vitamin D3-Spiegel

Je nach Jahreszeit, geographischer Breite, Nahrungsgewohnheiten, Bevölkerungsgruppe und Lebensstil fällt der 25(OH)Vitamin D3-Spiegel in Bereiche, bei denen man von einem Vitamin-D-Mangel ausgehen muss. Niedrige Vitamin-D-Spiegel sind ein unabhängiger und langfristiger Risikofaktor für eine Reihe von Krankheiten (Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infektanfälligkeit, brüchigere Knochen). Da (wie oben erklärt) ein niedriger Vitamin-D-Spiegel zivilisationsbedingt ist, ist er zwar oft normal aber deshalb noch nicht gesund. Folgende Werte fanden sich in verschiedenen Studien:

Ort geogr. Breite Gruppe, Alter Sommer / Herbst
(ng/ml ± SD)
Winter / Frühjahr
(ng/ml ± SD)
Ref.
Miami (Florida) 26° über 18. Lj. 26,8 ± 10,3 (Männer)
25,0 ± 9,4 (Frauen)
23,3 ± 8,4 [11]
Boston (Massachusetts) 43° weiße Frauen 20.–40. Lj. 34,2 ± 13,2 24,0 ± 8,6 [11]
Boston (Massachusetts) 43° schwarze Frauen 20.–40. Lj. 16,4 ± 6,6 12,1 ± 7,9 [11]
Paris 49° männliche Jugendliche 23,4 ± 8,0 8,2 ± 2,8 [11]
Calgary (Alberta) 51° 27.–89. Lj. 28,6 ± 9,4 22,9 ± 8,5 [11]

Paris wurde als Vertreter mitteleuropäischer Verhältnisse bezüglich geographischer Breite, Nahrungsgewohnheiten und Supplementation in die Tabelle aufgenommen. Hier fällt insbesondere der äußerst niedrige Wert im Winter auf. Zu bedenken ist jedoch u.a. die Reduktion der UV-Strahlung durch Smog.
Die Auswirkung unterschiedlicher Hautpigmentierung wird am Beispiel aus Boston deutlich.

Aufnahme von Vitamin D3 aus der Nahrung

Vitamin D3 ist kein gewöhnlicher Nahrungsbestandteil, denn die natürliche Zufuhr entspräche der Bestrahlung mit UVB-Licht, das unsere afrikanischen Vorfahren während Jahrtausenden ganzjährig großzügig zur Verfügung hatten. Erst in den letzten 10 Jahren wird zunehmend erkannt, mit welchen Zivilisationskrankheiten (außer der Rachitis und Osteomalazie) der endemische Lichtmangel der modernen Gesellschaften einhergeht (siehe unter Calcitriol). Daher wird der öffentlich zu empfehlende Tagesbedarf (RDA) an Vitamin D3 unter Wissenschaftlern und Verantwortlichen für die Gesundheitsversorgung lebhaft diskutiert. Die derzeitigen Empfehlungen werden von Forschern auf dem Gebiet als entweder irrelevant (für ausreichend UVB-lichtexponierte Personen) oder unzureichend (für die Mehrzahl der Bevölkerung in zivilisierten Gesellschaften höherer Breiten) angesehen.

Aktuelle Leitlinien in den USA empfehlen täglich 5 µg (200 IU) für Kinder und jüngere Erwachsene, 10 µg für 50–70-Jährige und 15 µg für über 70-Jährige. Die deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt täglich für Säuglinge im ersten Lebensjahr sowie für Senioren ab dem 65. Lj. 10 µg und für die anderen Kinder und Erwachsenen 5 µg Vitamin D3.[20]

In Deutschland werden den meisten Säuglingen im ersten Lebensjahr und evt. noch im zweiten Winter täglich eine Tablette mit 12,5 µg Vitamin-D3 (500 IE) zur Rachititsprophylaxe gegeben.

Wie viel Vitamin D3 braucht man, um bei Abwesenheit von UVB-Licht einen als ausreichend angesehenden 25(OH)Vitamin D3-Serumspiegel über einen UVB-strahlungsarmen Winter zu bringen? Man hat abgeschätzt, dass die tägliche Zufuhr von 1 IU Vitamin D3 bei Erwachsenen den 25(OH)Vitamin D3-Spiegel im Blut um 0,06 ng/ml steigert (dies ist aber unterschiedlich je nach Vitamin-D-Status). Es bedarf bei ca. 80 kg schweren Erwachsenen täglich ca. 12,5–25 µg (500–1000 IU) Vitamin D3, um mittelfristig einen bestehenden niedrigen Vitamin-D3-Spiegel von 20–30 ng/ml im Blut zu halten, sofern keine Vitamin-D-Bildung durch Licht hinzukommt.[21]

Wenn eine stillende Mutter täglich 100 µg Vitamin D einnimmt (wenn sie keinem UVB-Licht ausgesetzt ist), erscheint in ihrer Muttermilch genug Vitamin-D-Aktivität, dass der Säugling vor einem Vitamin-D-Mangel ohne weitere Zufuhr sicher geschützt ist. Bei 50 µg ist dies noch nicht sicher der Fall (die Anzahl der untersuchten Frauen war aber gering).[22]

Vitamin D in Muttermilch

Der Muttermilchgehalt an Vitamin D-wirksamen Komponenten ist bemerkenswert knapp. Er ist sehr von dem Vitamin-D-Status der Mutter abhängig. Bereits hydroxyliertes 25(OH)Vitamin D3 macht den größten Anteil der antirachitischen Aktivität der Muttermilch aus. Der Vitamin-D-Gehalt in der fetthaltigeren Hintermilch (die der Säugling zuletzt trinkt) ist größer als in der Vordermilch. Wenn die in höheren Breiten lebenden Mütter 50 µg (2000 IE) Vitamin D3 täglich im Winter einnehmen, erreicht ihre Muttermilch die antirachitische Aktivität unsupplementierter Mütter im Sommer, die Antwort ist jedoch individuell sehr unterschiedlich.[1]

Haben Mütter einen für sie subklinischen Vitamin-D-Mangel (wie die meisten Frauen in zivilisierten Gesellschaften fernab des Äquators im Winter und vor allem auch in islamischen Gesellschaften), so haben die Säuglinge ein wesentlich höheres Risiko, rasch einen relevanten Vitamin-D-Mangel zu entwickeln. Insgesamt scheint aber auch für den Säugling die Bildung des Vitamin D3 in der Haut den natürlichen Hauptrachitisschutz darzustellen.

Möglicherweise geht das aktuell im Blut der Mutter vorhandene Vitamin D3 wesentlich besser in die Muttermilch über (30–80 %) als das bereits hydroxylierte 25(OH)Vitamin D3 (0,5 %); ob dies so stimmt, wird noch erforscht.

Überdosierung und Toxizität

Eine akute oder chronische Vitamin-D-Überdosierung kann zu einer Vitamin-D-Hypervitaminose führen. Der Wissenschaftliche Lebensmittelausschuss der Europäischen Kommission hat 2002 folgendermaßen zu der Sicherheit des Vitamin D3 Stellung genommen: Eine maximale tägliche Dosis von 50 µg (2000 IE) für Jugendliche und Erwachsene (inclusive Schwangere und stillende Mütter) und 25 µg (1000 IE) für Kinder in den ersten 10 Lebensjahren sind von Gesunden ohne Risiko von Nebenwirkungen auch ohne medizinische Aufsicht langfristig einnehmbar. Diese Angabe ist zumindest für Erwachsene vorsichtig und mit einem Sicherheitsfaktor von 2 versehen, das heißt, dass eigentlich erst bei über doppelt so hohen Dosen Nebenwirkungen beobachtet wurden. Gemessen an den üblichen Vitamin-D-Dosierungen erscheint diese Stellungnahme für Erwachsene einen genügenden Spielraum zu lassen. Bei Kleinkindern ist dieser Sicherheitsbereich geringer[1].

Von den meisten Autoren wird für Erwachsene eine Zufuhr bis zu 100 µg Vitamin D3 über 6 Monate als sicher angesehen, das heißt ohne nachprüfbare Nebenwirkungen, wie z. B. eine erhöhte Calciumausscheidung im Urin.[11][19]

Vitamin-D-Stoffwechsel bei Erkrankungen

Vitamin Patienten mit Tuberkulose, Sarkoidose und anderen granulomatösen Erkrankungen und gelegentlich auch Krebserkrankungen aktivieren das 25(OH)Vitamin D3 z. B. in den Makrophagen stärker zu 1,25(OH)2Vitamin D3 und können so funktionell in eine Vitamin-D-Hypervitaminose mit Hypercalcämie kommen.[23] Dem liegt ein ursprünglich zumeist sinnvoller Mechanismus der Immunologie zugrunde (näheres siehe unter Calcitriol).

Patienten mit Williams-Beuren-Syndrom haben zu 15 % eine Hypercalciämie. Es gab viele Vermutungen zu einem Zusammenhang mit dem Vitamin-D-Stoffwechsel, die Ergebnisse entsprechender Beobachtungen waren jedoch widersprüchlich.[24]

Bei Patienten mit Smith-Lemli-Opitz-Syndrom ist der Abbau des Vitamin-D-Vorläufers 7-Dehydrocholesterols zu Cholesterin durch Mutationen in der 7-Dehydrocholesterol Reduktase gestört. In ihrem Stoffwechsel staut sich zwar das 7-Dehydrocholesterol; ihre Haut ist manchmal photosensibel, aber ihr Vitamin-D-Status ist dennoch vergleichbar mit der Normalbevölkerung.[25]

Aktivierung von 25(OH)Vitamin zu 1,25(OH)2

Die Vitamin-D-Metabolite werden in den Glomerula der Nieren zusammen mit dem VDBP primär filtriert, dann in die proximalen Tubuluszellen mithilfe des Megalins zurückresorbiert und dort freigesetzt.

In den Mitochondrien der Zellen des proximalen Tubulus der Nieren kann das 25(OH)Vitamin D3 durch 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25(OH)2Vitamin D3 (Calcitriol) weiter hydroxyliert, oder durch die gegensätzlich regulierte 24-Hydroxylase zum 24R,25(OH)2Vitamin D3 inaktiviert werden oder die Nierenzelle unverändert wieder in das Blut verlassen (um dort erneut an DBP gebunden zu werden).

Die Bildung des 1,25(OH)2Vitamin D3 in der Niere ist fein reguliert: die wichtigsten Faktoren, die seine enzymatische Bildung über eine Aktivierung der 1α-Hydroxylase direkt fördern sind unabhängig voneinander ein erhöhtes Parathormon, ein erniedrigter Calciumspiegel und ein niedriger Phosphatspiegel im Blut. 1,25(OH)2D3 selber hemmt die 1α-Hydroxylase und aktiviert die 24-Hydroxylase. Indirekt, zumeist über das Parathormon, beeinflussen unter anderem Calcium, Östrogen, Glucocorticoide, Calcitonin, Wachstumshormon, und Prolactin die Calcitriolbildung. All diese Regulationen dienen dazu, gerade soviel des Vitamins zu synthetisieren, dass der Körper in seiner momentanen Situation seinen Calcium- und Phosphatbedarf decken kann. Die Regulation der 24R,25(OH)2D3-Bildung erfolgt übrigens durch die gleichen Faktoren, jedoch in umgekehrter Richtung.[18]

In anderen Geweben wird die Aktivierung des 25(OH)Vitamin D3 zu 1α,25(OH)2Vitamin D3 durch andere Faktoren geregelt: Zytokine, Wachstumsfaktoren usw.[18]

1,25(OH)2D3 liegt in sehr viel geringerer Konzentration als 25(OH)D3 und auch hauptsächlich an DBP gebunden im Blut vor. Die Konzentration insbesondere von freiem 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) ist streng geregelt und weitgehend mit seiner Aktivität korreliert. Sie ist ferner weitgehend unabhängig von der Konzentration seines Vorläufers 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol) oder des VDBP[18].

Funktionen des aktivierten 1,25(OH)2D3

In den Zellen der Zielorgane wirkt 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) wie ein Steroidhormon: Es wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dort assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener hormonsensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt.

Näheres hierzu ist unter Calcitriol beschrieben.

Synthese von Vitamin D

Die photochemische Synthese von Vitamin D2 wurde erstmals 1927 vom Göttinger Chemiker Adolf Windaus (Nobelpreis 1928) entdeckt und untersucht. Seine Arbeiten ermöglichten die Fabrikation des antirachitischen Vitamins D2 durch die Pharmaunternehmen E. Merck und Bayer (Markenname Vigantol), wodurch der Vitaminmangel vieler Kinder therapiert werden konnte. Seit einigen Jahren werden vermehrt Nahrungsergänzungsmittel auch mit Vitamin D3 angereichert. Die Anreicherung von Lebensmitteln des täglichen Bedarfes mit Vitamin D ist aufgrund dessen Toxizität in Deutschland derzeit hingegen verboten. Da Butter einen natürlich hohen Gehalt hat, gibt es eine einzige Ausnahmegenehmigung für Margarine, um sie ihrem Vorbild gleichwertig zu machen.

Bei der technischen Synthese des Vitamins D2 geht man vom Ergosterol aus, welches aus Hefe gewonnen wird, und setzt es der UV-Strahlung einer Quecksilberdampflampe aus, wobei alle Wellenlängen außerhalb des Bandes 270–300 nm ausgefiltert werden. Das entstehende Gemisch aus Prävitamin und Vitamin kann je nach Temperatur des Ansatzes eine hohe Konzentration Vitamin D2 enthalten, das chromatografisch abgetrennt wird.[26] Auch bei der Herstellung von Vitamin D3 wird von derselben Vorstufe ausgegangen, wie sie auch im Körper vorkommt, dem 7-Dehydrocholesterol[27], welches seinerseits durch Bromierung eines Cholesterol-Esters mit anschließender Dehydrobromierung und Verseifung erhalten wird.[28] Beide photochemischen Reaktionen werden zweckmäßigerweise in Mikroreaktoren durchgeführt.[29]

Einzelnachweise

  1. a b c d e f g h i j k Wissenschaftlicher Lebensmittelausschuss der Europäischen Kommission: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D. 2002
  2. PMID 17215380
  3. Artikel (engl) Webseite mit ähnlichem Inhalt, deutsch
  4. Huldschinsky, K. Heilung von Rachitis durch Künstliche Höhen sonne Deutsche med. Wochenschrift, 1919, 45, 712–713
  5. Hess, A. & Unger, L. Cure of infantile rickets by sunlight JAMA, 1921, 77, 39–41
  6. J. Biol. Chem. 1922 53: 293-312. PDF
  7. a b c d e f g M. F. Holick: Environmental factors that influence the cutaneous production of vitamin D. On: Am J Clin Nutr. Band 61 (3 Suppl), 1995, S. 638S–645S.
  8. A. W. Norman: Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: integral components of the vitamin D endocrine system. In: Am J Clin Nutr. Band 67(6), 1998, S. 1108–10.
  9. a b c d e B. W. Hollis: Circulating 25-Hydroxyvitamin D Levels Indicative of Vitamin D Sufficiency: Implications for Establishing a New Effective Dietary Intake Recommendation for Vitamin D. In: J Nutr. Band 135(2), 2005, S. 317–22.
  10. a b O. Engelsen et al.: UV Radiation, Vitamin D and Human Health: An unfolding Controversy. Daily Duration of Vitamin D Synthesis in Human Skin with Relation to Latitude, Total Ozone, Altitude, Ground Cover, Aerosols and Cloud Thickness. In: Photochemistry and Photobiology. Band 81, 2005, S. 1287–1290.
  11. a b c d e f g h i j W. B. Grant und M. F. Holick: Benefits and Requirements of Vitamin D for Optimal Health: A Review. In: Altern Med Rev. Band 10(2), 2005, S. 94–111.
  12. K. Rajakumar: Vitamin D, Cod-Liver-Oil, Sunlight, and Rickets: A Historical Perspective. In: Pediatrics. Band 112, 2003 S. 132–135.
  13. Lisa M. Bodnar et al, Journal of Nutrition 137 [2007] 447-52
  14. L. M. Gartner, F. R. Greer: Section on Breastfeeding and Committee on Nutrition: Prevention of Rickets and Vitamin D Deficiency: New Guidelines for Vitamin D Intake. In: Pediatrics. Band 111, 2003, S. 908–910.
  15. a b Hazardous Substances Database
  16. a b c d e f g h i j k M. S. Calvo et al.: Vitamin D Intake: A Global Perspective of Current Status. J Nutr 135:310–316.
  17. J. B. Cheng et al.: De-orphanization of Cytochrome P450 2R1, a microsomal Vitamin D 25-Hydroxylase. In: J Biol Chem. Band 278(39), 2003, S. 38084–38093.
  18. a b c d A. S. Dusso et al.: Vitamin D. In: Am J Physiol Renal Physiol. Band 289, 2005, S. F8–F28.
  19. a b R. Vieth: Critique of the Considerations for Establishing the Tolerable Upper Intake Level for Vitamin D: Critical Need for Revision Upwards. In: J Nutr. Band 136, 2006, S. 1117–1122.
  20. Referenzwerte für die Vitamin-D3-Zufuhr der deutschen Gesellschaft für Ernährung.
  21. R. P. Heaney et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. In: Am J Clin Nutr. Band 77, 2003, S. 204–10. Erratum in: Am J Clin Nutr. Band 78, 2003, S. 1047
  22. B. W. Hollis und C. L. Wagner: Vitamin D requirements during lactation: high-dose maternal supplementation as therapy to prevent hypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant. In: Am J Clin Nutr. Band 80(suppl), 2004, S. 1752S–1758S.
  23. Kang, E.S. et al. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med. 2000 Sep;6(5):442–7.
  24. Cagle, A.P. et al.: Severe Infantile Hypercalcemia Associated With Williams Syndrome Successfully Treated With Intravenously Administered Pamidronate. PEDIATRICS Vol. 114 No. 4 October 2004, pp. 1091–1095.
  25. Rossi, M. et al.: Vitamin D status in patients affected by Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Inherit Metab Dis. 2005;28(1):69–80.
  26. U.S. Patent 3185716
  27. U.S. Patent 3367950
  28. U.S. Patent 3037996
  29. U. S. Patent 5543016

Weitere Literatur

  • J. Haas: Vigantol – Adolf Windaus und die Geschichte des Vitamin D. 2007, ISBN 3-8047-2223-7

Siehe auch

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